肝细胞癌多次动脉栓塞治疗后对肝移植预后的影响

王 营，杜英东，于建秀，张豪洁，吴 伟，姜 璐，赵 亮，杨 强，王 晓

在肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者等待肝移植的过程中，经动脉介入栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）是防止患者等待移植时从等待列表中剔除及提高移植后生存率最常用的措施［1］。但是多次TACE治疗对于等待肝脏移植（liver transplantation，LT）的患者的肿瘤坏死、复发及移植后的生存等方面的影响仍缺乏进一步的研究。该研究的目的是评估多次TACE治疗后对肿瘤坏死、复发及肝移植后总体生存率的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 以2003年1月—2012年6月因HCC行TACE治疗后施行肝移植的84例患者为研究对象。其中男 62例（73.8%），女 22例（26.2%），第一次接受TACE治疗的平均年龄为（57±8）岁。所有患者术前均行AFP、B超、增强CT、MRI、ECT检查明确诊断并排除肝外病变，术后经病理确诊。术式：经典原位肝脏移植69例，背驮式肝脏移植5例。所有供体均为尸体供肝。血清肝炎病毒阳性者予以拉米夫定或恩替卡韦口服，同时肌肉注射乙型肝炎免疫球蛋白。

1.2 肝脏移植的适应证 在移植等待前，每一例患者都要经过中心多学科协作组进行正确评估，移植前影像学提示符合米兰标准（1个结节≤5 cm或2～3个结节，每个结节直径<3 cm）。所有患者都经过系列影像学检查包块，胸腹部CT或MRI检查，至少3个月一次，排除血管侵犯或肝外疾病，行骨扫描以排除骨转移。每例患者应进行如下常规随访：（1）确定临床状态；（2）进行实验室检查；（3）临床实验及影像评估每月1次，根据临床医师经验决定增加的频率。每例患者在等待列表的状态时每2周被评估一次，以保持最新的影像学及等待列表状态。

1.3 术前TACE方案及再治疗策略 TACE经股动脉途径进行：选择性的腹腔动脉及肠系膜上动脉造影以明确肝动脉解剖，选择性地插入导管，在X线引导下注入化疗栓塞药物，直至肿瘤血供被证实已经停滞，然后进行肝动脉造影明确栓塞的范围。患者进行TACE治疗1个月后常规进行影像学检查 （胸片、CT成像及腹部增强CT或增强MRI），以评估病变治疗后的放射学反应及排除疾病复发。如果肿瘤保持活性的证据或肝内复发被证实，患者具有良好的肝功及临床状态，可行进一步的TACE治疗。

1.4 手术治疗 患者均行原位肝脏移植（经典原位肝脏移植或背驮式肝脏移植）。移植后患者均接受标准的免疫抑制治疗，包括他克莫司，短时间的霉酚酸酯（2个月）和短期的激素治疗（一般1个月）。最后行他克莫司单一治疗。

1.5 病理学检查 所有的病肝均由同一病理专家进行评估，包括：标本的固定以及后续的切片的制作、肿瘤的位置、最大直径、边缘的类型、组织分化程度，肿瘤的坏死卫星灶及宏观和微观的血管侵犯［2］。在该研究中，肿瘤完全坏死病理报告为100%，若无坏死则为0%，其他的则为部分坏死。肿瘤的尺寸根据结节的最大径进行报告。对于完全坏死的结节不报分化程度。当患者具有多发病灶时，每1例患者只报告最坏的肿瘤特征，每一个结节均报告组织结果的分析。

1.6 肝移植术后肿瘤复发的评估 肝移植后第一年每3个月一次胸部及腹部CT扫描，第二年每6个月一次.如果怀疑有HCC复发，应增加额外的影像学检查，如果发现复发，复发的时间和位置应予记录。

1.7 统计学分析 数据处理采用SPSS 16.0软件。连续变量以均数和区间来表示，组间的比较以非参数检验来评估。分类变量比较行χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。等待时间指从HCC确诊至肝脏移植的时间。总体生存期是指肝移植后和死亡之间的时间间隔。Kaplan-meler法绘制生存曲线，Logrank检验进行比较，所有变量以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

所有患者在LT前均接受了TACE治疗。平均等待时间为 （7.3±5）个月。84例患者中有2例（2.4%）经过第二次TACE治疗发生了失代偿。48例（57.1%）发生了栓塞后并发症（短暂的发热、腹痛和恶心），对症处理后好转，无后遗症的发生，没有其他并发症或与操作相关的死亡发生。移植前肿瘤结节的最大径、移植前甲胎蛋白的水平、HCC诊断至LT的时间与LT后肿瘤的复发有关，详见表1。

2.1 病肝切除后的病理学检查结果84例患者共计113个结节，68例患者（80.9%）只有单个结节，对于有多个结节的患者，在病理学检查时观察病理表现最差的肿瘤特征。113个结节均为HCC结节，出现不同程度的坏死，肿瘤结节的数目及直径被发现与肿瘤坏死有关。单个结节或结节>3 cm更倾向于显示完全或部分坏死（分别P=0.001和P=0.019）每一个结节TACE治疗的次数与肿瘤坏死无关 （表2）。所有患者中微血管侵犯9例（10.7%），有卫星灶8例（9.5%），血管侵犯、卫星灶的出现更易出现肿瘤复发，且有统计学意义（表3）。

2.2 肝移植后总体生存率及肿瘤复发情况 所有的84例HCC 中，15例（17.9%）在研究期内死亡，平均生存期 102.8 个月（95%CI=94.9～110.8 月），1、3、5年的生存率为91.7%，88.1%，82.1%。HCC的诊断至LT≤6个月的患者生存期缩短，且有统计学意义，见表4。肿瘤的病理学特征（包括多发结节、血管侵犯、卫星灶的出现等），与生存期缩短有统计学上的相关性（表5）。

表1 TACE术后患者肝移植前相关变量与肿瘤复发关系

表2 肝肿瘤结节的病理检查特征与肿瘤坏死的关系

表3 肝移植术后病肝病理学检查相关变量与肿瘤复发关系

表4 肝移植前各项变量对移植术后患者生存率的影响

3 讨论

LT是早期不可切除HCC治疗方式的优先选择，但是许多文献关于LT的最佳肿瘤标准的选择、HC患者最好的分配政策及患者等待LT期间局部新辅助化疗的应用仍存在争议。在米兰标准内，LT取得了优秀的结果，5年存活率＞70%，复发率＜20%［2］。LT治疗HCC最主要的困境是日渐不足的供体，已导致等待列表上HCC和非HCC患者等待时间的延长和剔除率的增加［1］。因为肿瘤的进展，导致了HCC患者退出的发生［3］。有研究发现肿瘤＞3 cm，有较高的剔除率，对于等待LT的HCC患者，防止从列表剔除和提高移植后生存率。对于一个结节（2～5 cm）或<3 个结节（每个结节≤3 cm），桥接策略被期望能达到等待时间超过6个月。TACE是一种常见的桥接措施，期望等待时间一般为3～6个月［4］。笔者研究发现，单发结节直径＞3 cm与多发结节直径≤3 cm比较，单发结节比多发结节坏死要多，结节＞3 cm比小结节坏死多（表3）。这些数据可能反映出TACE治疗小肿瘤的缺点，可能与其肿瘤新生血管的生成不完全有关［5］，提示肿瘤的生物学行为在TACE相关的坏死中起着关键作用。

表5 肝移植后病肝病理检查的各项变量对移植术后患者生存率的影响

笔者在评估LT后肿瘤的复发时，发现肿瘤的复发与HCC诊断和LT之间的时间段具有明显的负相关（21%的等待时间≤6个月的和6%的等待时间超过6个月的出现了复发）。接受过一次TACE治疗的患者与接受过多次TACE比较，在单变量分析中，也是一个复发的高风险因子，提示这种发现可能与等待时间相关，因为接受一次TACE治疗的患者等待的时间较短，等待较短时间肝移植的患者具有较高的复发率已被注意到［4］。短时间内行LT可能避免了肿瘤生物学行为的暴露及掩盖了更多的侵袭性肿瘤，而这些患者在实际中如果等待时间较长，可能从等待列表中剔除。但是相反，行肝移植后则会影响移植后的生存率。但是HCC患者在等待LT的时间在研究时间段内是不确定的，因为等待时间的变化是以受体的血型为基础的，而且，在少数病例，移植是基于计算的Meld评分而非指定的Meld评分。这种变化则决定了等待时间短和等待时间长的HCC患者复发的风险。

笔者研究发现具有TACE前最大肿瘤直径≥3 cm；LT前AFP水平＞7.2 ng/ml；病理学检查中发现血管受侵等因素的患者，肿瘤复发的概率明显增加且具有统计学意义，这进一步强调了肿瘤生物学在LT后复发的作用。

TACE后坏死的完整性与LT后HCC复发的关系方面，也有不一致的结果报道。Ravaioli等［6］发现了部分坏死可以作为LT后肿瘤复发的独立危险因素。但是对于TACE组织病理学反应较好的，未能显示出在复发方面的明显降低［7］。笔者没有发现病理检查中组织坏死和LT后复发的相关性。这些数据与Schaudt等数据相一致［8］并非完全意外，因为肿瘤坏死和LT后复发更倾向于与肿瘤的生物学有关而不是多次的治疗。

笔者研究显示了患者良好的总体生存率（1年、3年、5年分别为 91.7%、88.1%、82.1%），与mazzaferro等报告一致［9］。病理检查中肿瘤的特征被发现与生存期的缩短具有统计学上的相关性。移植等待时间＞6个月的患者在单变量分析中有较好的预后（P=0.02）。这些数据进一步提示，观察至少6个月时间在移植前对于选择更佳的HCC生物学行为的HCC患者可能是有用的。

总之，接受多次TACE治疗的患者没有较高的复发风险，移植后生存期较短者，显示出他们前期治疗的不完全应答。当一个患者在等待LT时，TACE的连续应用应当被认为患者和病灶适合反复治疗。LT前等待时间与LT后肿瘤的复发及生存率有关，这些数据反映了更多侵袭性肿瘤生物学的表现，至少观察6个月以上或许可以作为一个有用的器官分配策略。