骨化三醇注射液用于血液透析患者继发性甲状旁腺功能亢进治疗的临床观察

王 欣

随着血液净化技术的发展，维持性血液透析患者的生存期不断延长，矿物质和骨代谢异常的发生率也在逐渐升高，特别是继发性甲状旁腺功能亢进症（secondary hyperparathyroidism，SHPT）的发生日益增加，严重影响血透患者的生活质量，成为其病死率增高的重要原因之一[1]。SHPT不仅影响骨代谢，还可以导致血管钙化、心脏瓣膜钙化，使透析患者心血管疾病的风险明显增高，成为患者死亡的主要原因，而高磷高钙是血管钙化的独立危险因素。活性维生素D3即骨化三醇注射液是治疗SHPT的主要药物，本研究旨在观察其临床疗效及对钙磷的影响，探讨其有效性和安全性。

1 对象与方法

1.1 对象 从2017-01至2017-06在北京仁和医院血液净化科行维持性血液透析3个月以上，合并SHPT的慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）5期的45名患者中选取了32例。其中男16 例，女16 例，年龄29～71岁，平均（55.0±15.0）岁，原发病为慢性肾小球肾炎16例、糖尿病肾病8例、高血压肾损害1例、药物性肾损害1例、多囊肾1例、慢性肾间质肾炎2例、Alport病1例、慢性移植肾功能不全2例。透析龄2～13年，平均（5.18±2.45）年；甲状旁腺检查可见甲状旁腺增生21例；伴有心脏瓣膜钙化者6例。治疗前血清全段甲状旁腺激素（intact parathyroidhormone，iPTH）438～1 802 pg/ml，其中 iPTH 300～600 pg/ml 10例、iPTH 600～1 000 pg/ml 12例、iPTH＞1 000 pg/ml 10例。32例患者存在不同程度的骨痛、四肢无力、皮肤瘙痒、关节痛等症状。其中，骨痛21例（65.6%），四肢无力9例（28.1%），皮肤瘙痒8例（25.0%），关节痛6例（18.8%），合并2个以上症状6例（18.8%）。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）符合慢性肾脏病矿物质及骨异常（chronic kidney disease-mineral and bone disorder， CKD-MBD）有关诊断标准；（2）年满 18周岁；（3）知情同意，依从性好。排除标准：（1）合并严重高磷高钙 ；（2）合并严重血管钙化；（3）有骨化三醇类药物过敏史。

1.3 研究方法 所有患者均采用常规血液透析，每周2～3次，每次4 h。透析液钙浓度为1.5 mmol/L。在控制饮食磷摄入的基础上，餐中服用碳酸钙，不超过900 mg/d（含钙量）。每次血液透析结束时，从管路静脉端注射骨化三醇注射液（商品名：溉纯，美国雅培制药有限公司）。根据患者血清初始iPTH水平，确定每周溉纯的初始总剂量：iPTH 300～600 pg/ml时，3μg/周；iPTH≥600 pg/ml时，6μg/周。治疗初始及治疗后4、8、12、16周检测血钙、磷水平，碱性磷酸酶及血清iPTH的水平，并根据iPTH 的水平及血钙、磷情况，调整溉纯用量，一般以每周1μg 的剂量加减，以减少并发症的发生。iPTH及血钙、磷水平的目标值为CKD5期 iPTH 150～300 pg/ml，钙 2.10～2.50 mmol/L，磷1.13～1.78 mmol/L，为临床观察终点[2]，血清钙（mg/dl）与血清磷（mg/dl）的乘积（Ca×P）＞70或血钙＞2.80 mmol/L时溉纯停止使用。同时观察并记录患者的临床症状改善程度及缓解率。

1.4 统计学处理 使用SPSS 20.0统计学软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料用s表示，治疗前后的组内计量资料比较采用重复测量方差分析进行检验，以双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 应用骨化三醇注射液前后对患者血清iPTH及血钙、血磷水平的影响 治疗4周时，患者的血清iPTH水平明显下降，5例（15.6%）患者iPTH已达标（目标值为150～300 pg/ml）。治疗8周后，有8例（25.0%）患者iPTH达目标值，随后iPTH并未出现明显下降，虽然16周时iPTH出现小幅抬升，但对比治疗前后血清iPTH差异仍具有统计学意义（P＜0.05）。应用骨化三醇注射液治疗4、8、12、16周时，患者血钙的水平较治疗前有上升趋势，特别是在第8周时上升明显，但对比治疗前后差异无统计学意义（P＞0.05）。血磷的水平较治疗前有上升趋势（8周时），经调整含钙磷结合剂的剂量和严格限制磷的摄入并充分透析，治疗16周时血磷水平未见进一步升高，对比治疗前后差异无统计学意义（P＞0.05）。碱性磷酸酶在治疗过程中持续下降，间接反应了药物对骨代谢的抑制作用，对比治疗前后差异有统计学意义（P＜0.05） ，见表1和图1。

2.2 治疗前后临床症状缓解情况对比 32例患者经过16周的治疗后临床症状明显改善，其中骨痛缓解16例（76.2%），四肢无力缓解5例（55.6%），皮肤瘙痒缓解4例（50.0%），关节痛缓解4例（66.7%）；11例（34.4%）患者症状基本消失。同时合并2个以上症状的患者也有不同程度改善。16周后复查患者心脏瓣膜钙化情况无明显改变。

3 讨 论

甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）是甲状旁腺主细胞分泌的含有84个氨基酸的直链肽，分子量为9 500 D，在人的血液循环中有几种PTH片段，具有生物活性的有84个氨基酸的完整PTH分子和PTH的氨基端碎片。PTH是调节血钙水平的重要激素，它有升高血钙和降低血磷的作用。人们对慢性肾功能衰竭患者SHPT的发生机制的认识一直在发生转变，最早认为1，25（OH）2D3减少是启动因素，其可导致肠钙吸收减少，从而刺激了甲状旁腺激素的分泌[3]。近年来更多的研究发现纤维细胞生长因子-23（fibroblast growth factor-23，FGF-23 ）在SHPT发生机制中发挥着重要作用[4,5]。CKD患者排磷减少，导致血磷升高，血磷升高刺激骨细胞生成FGF-23，FGF-23抑制1,25（OH）2D3的生成，从而间接加重了PTH的分泌，导致甲状旁腺激素的调节出现障碍，而使甲状旁腺细胞发生增生，出现继发性甲旁亢。

表1 治疗前与治疗后血清iPTH血钙磷及碱性磷酸酶的变化比较[（n=32， s，pg/ml）]

表1 治疗前与治疗后血清iPTH血钙磷及碱性磷酸酶的变化比较[（n=32， s，pg/ml）]

注：iPTH，全段甲状旁腺激素；ALP，碱性磷酸酶； Ca，血钙；P，血磷；与治疗前比较，①P＜0.05

图1 血清iPTH、血钙磷及碱性磷酸酶治疗前后的变化趋势

活性维生素D3可以通过抑制全段iPTH基因的转录过程，直接抑制iPTH的合成和分泌；也可通过促进肠道钙吸收，提高血钙水平，增加甲状旁腺细胞维生素D3受体的数量，下调钙调定点等作用[5]，间接抑制PTH的分泌，抑制甲状旁腺细胞的增生，对SHPT起到治疗作用。Fretz等[6]认为骨化三醇可促进成骨细胞产生能促进骨质形成的相关细胞因子，如胰岛素样生长因子-1，通过上调维生素D受体表达直接刺激成骨细胞活性，增加骨密度。倪兆慧等[7]发现静脉应用骨化三醇能有效降低循环中的骨形成抑制物如白介素-1、白介素-6 和肿瘤坏死因子-α的水平，从而改善患者骨代谢，缓解患者骨骼症状。且与口服冲击比较，静脉注射骨化三醇在降低PTH方面作用更突出，同时可更少地升高血钙水平[8]。文献[9,10]报道，骨化三醇注射液不仅能迅速降低升高的PTH，还能提高患者生存率，改善生活质量。长期透析合并SHPT的患者，普遍存在对红细胞生成素低反应性的贫血[10]，甲状旁腺功能亢进是产生对红细胞生成素低反应的最重要原因[11]。Neves等[12]证实应用骨化三醇注射液在不增加红细胞生成素的条件下可增加血红蛋白水平，诱导干细胞的增值和成熟。骨化三醇注射液治疗SHPT有很多优势，不仅用药方便依从性高，可降低对红细胞生成素的低反应性，还能显著降低骨髓纤维化水平[13]，并有较低的高钙血症发生率[14]。

本研究结果表明应用骨化三醇注射液（溉纯）治疗血液透析患者合并SHPT的疗效显著，明显改善临床症状。在血液透析结束后，体内钙、磷水平接近正常生理水平时，通过静脉管路直接注射药物，一方面可以快速达到有效血药浓度，更好地抑制iPTH的分泌，另一方面可以减少高钙、高磷的发生；由于无需另外静脉注射，同时减轻患者对口服药物的恐惧感，减少口服药物饮用水量，从而增加患者舒适度及依从性。从药物不良反应来看，本组32例患者，有2例用药后出现胸闷，持续大约12 h后缓解，随着用药时间延长症状减轻，1例出现下肢疼痛，未见其他明显不良反应。经过16周的观察发现，本组患者血钙水平变化不明显，血磷水平的升高可通过磷结合剂的应用、严格控制高磷食物的摄入及充分透析（3次/周）得到有效控制。而iPTH虽然明显下降，但达标率并不高，考虑与入选患者大部分伴有甲状旁腺增生有关，其中可见4个增生的3例，3个增生的2例，2个增生的7例，1个增生的9例，增生越明显的iPTH改善越不明显，由此推测对于伴有严重甲状旁腺增生的患者，短期应用骨化三醇注射液治疗效果可能不佳，可以考虑其他治疗方式，例如钙敏感受体激动剂[15]或甲状旁腺全切除加自体前臂移植术。另外有1例患者，使用溉纯后骨痛消失，但4周后又出现疼痛，考虑与高钙和PTH的过度抑制有关，减少溉纯用量后症状消失，所以用药期间要密切观察患者的临床表现和生化指标，及时调整药物，以减少并发症的发生。

另外，本组在16周时iPTH出现小幅回升，考虑跟部分患者血磷增高后减少药物剂量，引起数值反弹有关。需要特别注意的是，使用骨化三醇注射液期间，虽然没有统计学意义的钙磷升高，但还是观察到钙磷有升高的趋势，部分患者升高明显，所以建议使用非含钙磷结合剂，并停用其他维生素D 及衍生物，加强饮食管理，特别要限制高磷食物的摄入，必要时可加强透析，以控制血清磷的水平，使血清钙磷的乘积不超过4.52 mmol2/L2。本研究采取了相对较长的观察时间，目的在于观察长期用药的安全性，结果显示随着用药时间的延长，磷钙有增高趋势，但是否与观察时间有限或病例数较少有关还有待观察。

总之，骨化三醇注射液用于血透患者SHPT的治疗是相对安全的，且短期效果显著，临床症状改善明显，但由于观察时间有限，其长期疗效和安全性还有待进一步观察。