围术期口服加巴喷丁预防开胸术后慢性疼痛临床研究*

周 勤 王友于 兰志勋

（四川省医学科学院· 四川省人民医院麻醉科，成都 610000）

近年来胸外科迅速发展，手术适应证不断增加，进行开胸（胸廓）手术的病人显著增加。术后急性疼痛较其他手术更为剧烈，若不能及时控制，易转化为术后慢性疼痛 (chronic post-surgical pain, CPSP)。术后慢性疼痛的发生率高，且往往被医护人员忽视。目前临床主要采用胸段硬膜外镇痛、静脉镇痛，椎旁神经阻滞以及不同的药物联合镇痛等方法来减少病人术后急性疼痛从而降低慢性疼痛的发生，但均属于有创操作，操作复杂，延长麻醉时间，且可能发生出血、感染、神经损伤、气胸和全脊麻等严重并发症，近年来加巴喷丁对各种慢性神经病理性疼痛的治疗作用已经得到公认，但国内外对围术期应用加巴喷丁改善术后慢性疼痛的研究大多停留在动物实验，临床研究较少。本研究采取围术期应用加巴喷丁及联合术前非甾体抗炎药加术后静脉自控镇痛的多模式镇痛方案，探讨围术期口服加巴喷丁的时间和剂量对术后慢性疼痛的发生有何影响，为预防开胸术后慢性疼痛的发生提供理论依据。

方 法

1.一般资料

对我院2016年1月至2017年5月胸外科收治的手术病人302例进行前瞻性研究。排除0人，合计纳入302例病人进行研究，其中肺叶切除80例，食管癌切除术78例，纵膈肿物切除术72例，其他开胸手术72例。使用随机表法分为对照组（73例）和研究组（术前服用组（75例）、术前后服用组（79例）及术前后加量服用组（75例）。两组病人年龄、性别组成等资料无显著差异（P＞ 0.05，见表1）。

纳入标准：① 于我院进行开胸手术者，ASA分级I-II级。②年龄18～60岁。③病人及其家属均了解此次研究并同意配合。

表1 两组基线资料的比较(n,±SD)

表1 两组基线资料的比较(n,±SD)

组别 性别 手术类型 手术持续时间（h）平均年龄(岁）男 女 肺叶切除术 食管癌切除术 纵膈肿物切除术 其他开胸手术对照组(n = 73) 36 37 19 19 18 17 2.99±0.86 37.45±5.28术前服用组(n = 75) 37 38 21 19 17 18 3.08±0.91 38.21±5.33研究组(n = 229)术前后服用组(n = 79) 41 38 22 21 19 18 3.04±1.22 37.65±5.18术前后加量服用组(n = 75) 38 37 18 19 19 19 2.87±0.95 37.53±5.22*X2/t 0.000 0.073 0.009 0.081 0.010 0.619 0.828*P 0.998 0.787 0.923 0.776 0.919 0.269 0.205**X2/t 0.101 0.064 0.006 0.008 0.005 0.294 0.223**P 0.750 0.801 0.938 0.931 0.941 0.385 0.412***X2/t 0.027 0.081 0.009 0.009 0.084 0.806 0.088***P 0.869 0.776 0.923 0.924 0.772 0.211 0.465 X2 0.14 0.56 F值0.626 F值0.319 P值 0.9865 0.9999 0.598 0.812

排除标准：①合并心、肝、肾等重要脏器功能障碍者；②合并严重精神系统、免疫系统及血液系统疾病者；③合并严重感染或外伤者。④加巴喷丁、非甾体消炎镇痛药及阿片类药物禁忌和过敏史者。

2.方法

（1）样本量确定[1]：采用PASS统计软件进行样本量估算，设定第I类错误= 0.05，检验效能= 0.95，两总体样本均数差σ = 0.3，结果为289，考虑样本丢失等情况，样本量扩大4.5%，最终选择样本数302例。

（2）麻醉及手术方法

病人手术前30 min均静脉滴注帕瑞昔布钠40 mg，入室后立即监测心率、无创血压、心电图、脉搏氧饱和度。核对病人无误后开放病人上肢静脉通道。麻醉方式为全凭静脉麻醉。诱导药物为：咪达唑仑注射液0.05～1.0 mg/kg，枸橼酸舒芬太尼注射液0.3～0.4 µg/kg，顺式阿曲库胺0.15 mg/kg，丙泊酚注射液1.0～2.0 mg/kg。诱导后行双腔支气管插管，连接呼末二氧化碳装置使PECO2控制在35～45 mmHg。术中用丙泊酚注射液4～8 mg (kg·h)，瑞芬太尼0.2～0.3 µg (kg·min)持续泵入，并行BIS脑电频谱指数检测，根据深度监测调整麻醉用药。术毕待病人呼吸恢复后送入麻醉术后恢复室，清醒后拔出气管导管。

（3）试验方法

由参与试验的专人将四组试验用药分装好，每个药盒内装入同样的胶囊数量，安慰剂内装入面粉。术前服用组：术前2 h口服加巴喷丁300 mg，术后给予安慰剂；术前后服用组：术前2 h口服加巴喷丁300 mg，术后6 h服用加巴喷丁100 mg，术后第1天，加巴喷丁100 mg，1天3次，服用7天；术前后加量服用组：术前2 h口服加巴喷丁300 mg，手术后6 h服用加巴喷丁300 mg，术后第1天，加巴喷丁300 mg，1天3次，服用7天；对照组：术前术后均给予安慰剂。术前及术后的药物发放由参与试验的专人负责，并确认按时服用。所有病人术后均进行静脉自控镇痛PCIA（配方为：枸橼酸舒芬太尼100 µg + 托烷司琼5 mg +生理盐水配至120 ml），持续输注量为2 ml/h，单次负荷量为2 ml，锁定时间为15 min。所有病人出院后均有专人进行随访。

3.观察指标

①两组术后5天内视觉模拟评分(visual analogue scale, VAS)及术后两月VAS评分。② 两组术后两月焦虑程度、睡眠质量。③两组病人慢性疼痛发生率、神经病理性疼痛发生率。

4.判定标准

术后两月焦虑程度采用状态-特质焦虑量表(state-trait anxiety scale, STAI)评定，量表共计40条内容，采用4级评分法，分别按照几乎没有；有些；中等程度或是经常有；非常明显或几乎总是如此评1～4分，总分80分，分值越高，焦虑症状越严重。

睡眠质量采用匹兹堡睡眠质量指数量表(pittsburgh sleep quality index, PSQI)评定[2]，量表由19个自评和5个他评条目构成，其中第19个自评条目和5个他评条目不参与计分，18个条目组成7个成份，每个成份按0～3等级计分，累积各成份得分为PSQI总分，总分范围为0～21，得分越高，表示睡眠质量越差VAS[3]：用正面标有疼痛程度，背面标有1～10疼痛分数的标尺对病人进行评定，分数越高，疼痛越剧烈。

疼痛发生率：使用ID pain量表评价提示神经病理性疼痛可能[4]，非常有可能（评分= 4 或 5）；比较有可能（评分= 2 或 3）；可能（评分= 1）；不太可能（评分= 0或–1）。

5.统计学方法

利用SPSS 22.0软件分析，计量资料以均数±标准差(±SD)表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以百分率(%)表示，率的比较采用X2检验，P＜ 0.05为差异具有统计学意义。

结 果

1.术后5天内及术后两个月VAS的比较。

研究组各组术后各时间段VAS均显著下降，其中术后加倍服用病人下降幅度最高（见表2）。

2.术后两月焦虑程度、睡眠质量的比较

术前后服用组及术前后加倍服用组STAI、PSQI评分显著低于对照组，且术后加倍服用组改善效果更佳，差异有统计学意义(P＜ 0.05)，术前服用组与对照组差异无统计学意义（P＞ 0.05，见表3）。

3.两组慢性疼痛发生率、神经病理性疼痛发生率的比较

术后2月，研究组疼痛发生率、神经病理性疼痛发生率均显著低于对照组，组组内比较，随着服用剂量增加，术前后服用组发生率显著低于术前服用组，术前后加量服用组发生率显著低于术前服用及术前后服用组（见表4）。

表2 术后5天内及术后两个月 VAS的比较(±SD)

表2 术后5天内及术后两个月 VAS的比较(±SD)

*术前服用组与对照组比较；**术前后服用组与对照组比较；***术前后加倍服用组与对照组比较。

组别 4 h 8 h 12 h 24 h 72 h 96 h 120 h 术后两个月对照组(n = 73) 3.56±0.62 4.17±0.80 4.11±0.83 3.89±0.90 2.94±0.64 2.22±0.88 1.50±0.92 1.48±0.85术前服用组(n = 75) 3.22±1.06 3.92±0.86 4.06±0.80 3.78±0.55 2.89±0.76 2.00±0.49 1.50±0.79 1.45±0.73研究组(n = 229)术前后服用组(n = 79) 3.20±0.89 3.06±1.20 2.94±1.60 2.82±1.24 2.35±1.11 1.71±0.69 0.88±0.86 0.72±0.58术前后加量服用组(n = 75) 3.12±0.78 3.00±1.08 2.90±0.97 2.80±0.95 2.00±0.92 1.40±0.82 0.60±0.68 0.54±0.63*X2 2.389 1.831 0.378 0.894 0.433 1.872 0.000 0.230*P 0.001 0.035 0.353 0.184 0.333 0.032 0.500 0.409**X2 2.911 6.756 5.720 6.121 4.618 3.954 4.285 6.337**P 0.002 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000***X2 3.804 7.627 8.161 7.167 8.933 5.861 6.753 7.627***P 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 F值 3.834 26.480 27.780 29.567 19.607 17.508 23.054 36.190 P值 0.01 ＜ 0.001 ＜ 0.001 ＜ 0.001 ＜ 0.001 ＜ 0.001 ＜ 0.001 ＜ 0.001

表3 术后两月焦虑程度、睡眠质量水平的比较(±SD)

表3 术后两月焦虑程度、睡眠质量水平的比较(±SD)

*术前服用组与对照组比较；**术前后服用组与对照组比较；***术前后加倍服用组与对照组比较。

组别 STAI PDQI对照组(n = 73) 40.22±11.68 5.00±1.61研究组(n = 229)术前服用组(n = 75) 39.17±5.21 4.72±1.74术前后服用组(n = 79) 34.00±6.14 2.88±1.54术前后加量服用组(n = 75) 30.00±5.60 2.35±1.53*X2 0.703 10.17*P 0.242 0.156**X2 4.024 8.282**P 0.000 0.000***X2 6.758 10.259***P 0.000 0.000 F值 29.388 50.528 P值 ＜ 0.001 ＜ 0.001

表4 术后两月慢性疼痛、神经病理性疼痛频次的比较 [n (%)]

讨 论

国际疼痛学会IASP对开胸术后疼痛综合征(post-thoractomy pain syndrome, PTPS) 定义为开胸手术后手术切口部位或沿肋间神经分布持续或再发的疼痛，疼痛持续时间超过两个月的综合征[5]。PTPS一般表现为感觉异常，烧灼感、针刺痛或蚁行感，同时可合并痛觉过敏，具有神经病理性疼痛的特征，是一种混合性疼痛。PTPS的发生机制尚不确切，现研究认为与很多因素相关，包括肋间神经损伤与受压、切口大小、胸壁肌肉缝合错位、肿瘤、胸壁炎症、病人体位和胸腔引流管的放置刺激等均有关系[6]，其中肋间神经损伤是主要因素。目前临床大多采用胸段硬膜外镇痛椎旁神经阻滞等有创方式对其进行治疗，且并无有效预防方法。吴进[7]等研究报告指出，对术后急性疼痛进行有效控制能显著缓解PTPS症状，就此，笔者认为，对开胸手术病人围手术期采用加巴喷丁镇痛既能有效避免有创镇痛方式给病人带来的机体损伤，也能有效缓解病人术后急性疼痛，从而缓解或预防PTPS。加巴喷丁化学名1-（氨基甲酸）环己烷乙酸，结构和γ-氨基丁酸(GABA)相似，为一种白色或类白色结晶粉末，具有毒性小，疗效好，耐受性好，安全性高等特性，且具有理想的药动学特点。加巴喷丁最早是作为一种抗惊厥药，后主要作为神经病理性疼痛的一线药物使用，近年来也逐渐用于围术期镇痛。

本研究结果显示，研究组各组较对照组慢性疼痛发生率、神经病理性疼痛发生率均有显著改善，且术后加倍服用组改善效果更佳。笔者认为，加巴喷丁可能通过阻断神经末梢痛觉的传导，持续抑制伤害性刺激的传入和炎症反应，通过阻断冲动的传入，避免外周和中枢敏化，抑制神经元的可塑性变化[8]，从而减轻术后慢性疼痛的发生。术前后服用组、术前后加量服用组神经病理性疼痛的发生率也显著低于对照组，术后烧灼样疼痛、针刺痛、电击样疼痛和触摸痛发生率与对照组比较有统计学意义，提示在术前后服用组、术前后加量服用组实验中所涉及的剂量和用药时间方面，加巴喷丁对减轻术后神经病理性疼痛有效。术前后服用组、术前后加量服用组组慢性疼痛发生率也低于对照组，提示术前单次给药联合术后持续给药的方式相比术前单次给药的方式使术后两月的慢性疼痛发生率降低。Zakkar等[9]研究发现没有证据表明术前单次口服加巴喷丁能有效减少胸廓术后疼痛评分，围手术期大剂量多次给予加巴喷丁可能对减少术后慢性疼痛是有益的。术后加量服用组术后两月的慢性疼痛与术前后服用相比，虽然差异无统计学意义，但可观察到术前后加倍服用组慢性疼痛及神经病理性疼痛的发生率有低于术前后服用组的趋势，笔者猜测此可能与病人机体代谢造成药效衰减有关。Papathanasiou T等[10]人发现在小鼠模型中应用加巴喷丁有剂量依赖性，选择合适剂量的加巴喷丁对小鼠术后疼痛治疗有重要意义，另有研究提示加巴喷丁在高剂量和重复剂量时对神经病理性疼痛是有效的[11]。此外，本研究显示研究组各组术后各时间段VAS均显著下降，其中术后加量服用病人下降幅度最高。提示加巴喷丁能有效缓解病人急性疼痛并减轻病人术后慢性疼痛，薛照静[12]等研究指出，对术后急性疼痛进行有效抑制能降低病人术后慢性疼痛发生率或减轻病人慢性疼痛症状，与本研究结果相符。临床应用中继续加大加巴喷丁剂量是否会进一步减少术后慢性疼痛的发生仍有待进一步研究。

术前后服用组及术前后加量服用组STAI、PSQI评分显著低于对照组，且术后加量服用组改善效果更佳，差异具有统计学意义(P＜ 0.05)，术前服用组与对照组差异无统计学意义(P＞ 0.05)，笔者分析，可能是通过降低术后两个月慢性疼痛和神经病理性疼痛的发生率，从而降低STAI和PSQI的评分。Calandre等[13]一篇回顾性研究发现，加巴喷丁不仅对治疗神经病理性疼痛有效，同时还能缓解病人的焦虑障碍。还有研究发现疼痛和睡眠障碍的中枢投射区临近甚至重叠，慢性疼痛发生和睡眠障碍成正性相关[14]，加巴喷丁对睡眠障碍的治疗可减少术后慢性疼痛的发生发展[15]。

综上所述，围手术期应用加巴喷丁可有效降低术后慢性疼痛及神经病理性疼痛的发生率，减少焦虑和改善睡眠质量。但围术期口服加巴喷丁的最适时间和剂量需要在以后的实验中进一步验证和探讨。