颅内动脉瘤形成的遗传学研究

张斌太 丰育功 朱娜

【关键词】颅内动脉瘤;形成;遗传学;研究

【中图分类号】R743.3 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2019.2..02

颅内动脉瘤是导致自发性蛛网膜下腔出血的主要原因，该病致残率和致死率高。目前颅内动脉瘤的发病机制仍不能完全清楚，它的形成是由遗传学、多种后天因素综合作用的结果。遗传因素可导致部分动脉瘤的形成已获得共识，现主要从遗传学方面就有关颅内动脉瘤的研究进展综述如下。

1 神经纤维瘤病Ⅰ型

神经纤维瘤病Ⅰ型是一种系统性疾病，发病率在20～30/10万。神经纤维瘤、浅褐色的斑点，以及虹膜上的Lisch结节是最初的临床表现。早在1945年该病血管系统的并发症就得到了认识，其典型的表现是大中型动脉血管发生动脉瘤、狭窄和瘘管形成。其患者伴发颅内动脉瘤有囊状、梭形，还有一部分夹层动脉瘤。此病人的颅内动脉瘤常与缺血性脑血管病并存，由于血管脆性较正常人高，大大增加了开颅夹闭术和介入栓塞术的风险性。该病伴有颅内动脉瘤的报道例数不断地增加，有人建议对患有此病的患者进行颅内动脉瘤的筛查。它的病因是负责编码神经纤维素的基因（NF1）发生突变。神经纤维素中的三磷酸鸟甘激活蛋白（GAP）功能域与细胞中的微管相结合，可能通过影响微管功能来调控包括血管结缔组织在内的多种结缔组织的形成。

2 多囊肾

多囊肾是一种常染色体显性遗传病，发病率在100/10万左右。该病在多个脏器中出现囊腔包括肾脏、肝脏、胰腺、脾脏、卵巢及精囊;也属于遗传性的结缔组织疾病，可侵犯脉管系统（动脉瘤以及动脉夹层）、脑膜及心脏的瓣膜等多种结缔组织。在颅内动脉瘤、慢性硬膜下血肿、头颈部动脉夹层、颅内蛛网膜囊肿，颅内动脉肌营养不良多种疾病都已证实与该病有关。据相关文献报道在尸检中发现颅内动脉瘤病人中，约25%的人合并多囊肾;但在全部颅内动脉瘤病人中，仅2%～7%伴有多囊肾。该病患者动脉瘤性SAH出现的年龄较早，死亡率偏低;脑动脉瘤首次发现后，经过一段时间，出现新发动脉瘤危险增加。第4号染色体上的基因（PKD2）和第16号染色体上的基因（PKD1）发生突变是85% 该病的发病原因。蛋白质多胱氨酸1和多胱氨酸2分别由基因PKD1和PKD2编码，他们是完整的膜蛋白，可能在保持结缔组织细胞外基质的结构完整性方面起作用。

3 马方综合征

马方综合征主要表现是骨骼、眼睛，心血管系统、脑脊膜发生改变。动脉夹层和主动脉破裂是此病成人最常见的死亡原因。高挑的身材、细长的手指或脚趾、前胸畸形、异位晶状体及硬脑膜扩张等都可协助诊断马方综合征。其病人伴发颅内动脉瘤有囊状、梭形和夹层动脉瘤，椎动脉和颈动脉多扩张和扭曲。马方综合征与颅内动脉瘤之间的联系至今未明确证实，文献报道马方综合征患者出现颅内动脉瘤的概率较正常人群明显升高。马方综合征的病因是负责编码fibrillin-1（FBNl）的基因突变。fibrillin-1是一种糖蛋白，是组成微丝的主要部分，而微丝是组成细胞外基质的主要部分，也分布在如动脉、皮肤等弹力组织中和如眼睛晶状体等非弹力组织中。有人认为fibrillin-1在维持结缔组织的结构完整性上有重要作用。

4 α1-抗胰蛋白酶缺乏症

据研究发现颅内动脉瘤形成的危险因素之一是蛋白酶与抗蛋白酶的失衡，动脉壁结构的完整性需要不同种类的细胞外基质蛋白，如弹力蛋白和胶原蛋白。这些蛋白需要蛋白酶降解，蛋白酶抑制剂调节降解过程。α1-抗胰蛋白酶是一种功能强大的抗蛋白酶。α1-抗胰蛋白酶的初级作用对象不是胰蛋白酶，而是嗜中性的弹力蛋白酶。动脉瘤、动脉纤维肌肉发育不良及动脉夹层都与α1-抗胰蛋白酶缺乏有关。有文献报道在对362例α1-抗胰蛋白酶缺乏症病人随访，发现3例出现动脉瘤性SAH，高于正常人群发病率。α1-抗胰蛋白酶的基因在第14号染色体，携带有缺陷型基因的病人，检测发现α1-抗胰蛋白酶的含量很低。

Ehlers-Danlos综合征Ⅳ型罕见并诊断困难，是遗传性结缔组织疾病，主要表现在身体的所有部位都可能出现大中型动脉动脉瘤，动脉夹层的破裂出血。多数病人死于动脉瘤破裂引起的并发症。一些面部和皮肤特征可协助诊断，总结如下：能清晰的看到虹膜周围巩膜的大眼睛;小耳垂的耳朵;薄嘴唇;扁鼻子;薄弱的皮肤，很容易受伤形成瘀斑;瘢痕薄而宽。有时候颅内动脉瘤是该病首发形式，必须高度重视，明确诊断，因为该病患者的血管脆性高，轻微创伤可出现严重后果。该病的发病原因是负责编码Ⅲ型胶原的前-α1（Ⅲ）链的2号染色体上的基因（COL3A1）突变。这种胶原是组成弹性组织主要部分，在动脉、静脉，子宫及空腔脏器中广泛存在。

6 弹力纤维性假黄瘤

弹力纤维性假黄瘤（PXE）是一种影响皮肤、心血管系统和视觉系统中弹力纤维的疾病。发病率在1/10万。橙黄色丘疹是皮肤损伤的特点，血管样色素条纹是眼部的典型表现形式。血管狭窄、闭塞和较少见的动脉瘤等疾病是该病在血管系统的主要表现，中等大小的外周动脉常受到侵犯，很少侵犯主动脉，血管受累最常见的症状是下肢的间歇性跛行、腹部疼痛、胃肠道出血和高血压。颈动脉和椎动脉较早出现狭窄和闭塞，颅外动脉也受侵犯，常出现多发脑梗死。早在1957年首次报道了该病合并颅内动脉瘤的病例，以后陆续有相关文献报道。合并的颅内动脉瘤的部位常在海绵窦内，可导致动眼神经麻痹，出现眼部症状而就诊;动脉瘤性SAH也是该病的常见并发症。该病血管系统受侵犯主要与染色体显性遗传有关。弹力纤维的异常可能是该病发病原因，但对于分子水平缺陷的研究目前尚不明确。

7 家族性颅内动脉瘤

早在1954年Chambers首次报道了颅内动脉瘤的家族聚集现象，之后又有数百个家庭报道。据文献报道在发生过动脉瘤性SAH病史的患者中，其一级或者二级家属中患有颅内动脉瘤的概率是7%～20%。据华盛顿King County研究，结果显示发生过动脉瘤性SAH的患者家族的SAH发病率几乎是普通人群的2倍。家族性颅内动脉瘤与非家族性颅内动脉瘤相比，有一下几个特征：动脉瘤破裂的发生要早，动脉瘤的尺寸偏小，出现新发动脉瘤概率高，死亡率偏高。通过对已经公布的家族谱系进行隔离分析，没有发现明确的遗传方式。

颅内动脉瘤的发病机制非常复杂，需要我们继续努力研究，提高对颅内动脉瘤的认识。

参考文献

[1] Schievink WI：Intracranial aneurysms.N Engl J Med 336：28-40，1997.

[2] Schievink WI：Genetics and aneurysm formation.NeurosurClin N An9485495，1998.

[3] Schievink Wl， Michels VV， Piepgras DG：Neurovascular manifestations of heritable connective tissue disorders：a review Stroke25：889-903，1994.

[4] Schievink Wl，Katzmann JA，Piepgras DG，et al：Alpha-l-antitrypsin phenotypes among patients with intracranial aneurysms.J Neurosurg 84：781-784，1996.

[5] Fick GM，Gabow PA：Natural history of autosomal dominant polycystic kidney disease.Annu Rev Med 45：23-29，1994.

[6] WangPS，Longstreth WT Jr，Koepsell TD：Subarachnoid hemorrhage and family history.A population-based case-control study.Arch Neurol 52：202-204，1995.

本文編辑：刘欣悦