前列腺癌生物标志物PCA3研究进展*

任晓磊， 高志明

1赤峰学院第二附属医院泌尿外科(内蒙古赤峰 024000)； 2赤峰学院附属医院泌尿外科(内蒙古赤峰 024000)

前列腺癌是发生于老年男性主要恶性肿瘤之一，世界范围内，其发病率在男性恶性肿瘤中居第2位[1]。前列腺癌发病率有明显的地理和种族差异，斯堪的纳维亚及加勒比海等地区发病率最高，而亚洲及北非地区发病率较低[2]。近年来，随着我国人口的老龄化，前列腺癌的发病率呈显著的增长趋势[3]。前列腺癌对老年男性健康危害较大，早期诊断及治疗是提高治疗效果的关键因素[4-5]。目前，临床上用于筛查前列腺癌的最常用肿瘤生物标志物为血清前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)，其灵敏度较高，但特异性较低，受前列腺大小、前列腺炎、尿潴留等因素影响，所以在诊断前列腺癌时存在着局限性[6-7]。前列腺癌基因3(PCA3)是前列腺癌的一种生物标志物，相对于PSA，其具有高度特异性，近年来科研工作者对其研究较多，本文就PCA3的研究现状及进展进行综述。

1 PCA3基因简介

PCA3基因也叫差异显示编码3基因(differential display code 3,DD3)，是由Bussemakers等[8]于1999年首先发现，DD3也就是其最初的名称。PCA3基因位于人的第9号染色体q21-22，其包括4个外显子和3个内含子[9-10]。PCA3是一种ncRNA，无法翻译成蛋白质，其生物学功能尚不明确[11]。

2 PSA与PCA3诊断前列腺癌的特异性比较

PSA是由前列腺腺泡和导管上皮细胞分泌的一种单链糖蛋白，具有丝氨酸蛋白酶活性，对精液有液化作用，后经研究证明，PSA对前列腺癌诊断、监测疾病的发展及预后的判断有重要作用，因其检测方便，目前仍是筛查、诊断前列腺癌和监测疗效的最好指标[12-14]。PSA是前列腺组织的特异性标记物，只要前列腺上皮细胞基底膜受到破坏，PSA就会被释放到血液中被检测到[15]。前列腺炎、尿潴留、泌尿系感染等疾病都是影响血清PSA升高的常见因素[16-18]。此外，前列腺体积较大、前列腺按摩、膀胱镜检查等均可以使血PSA增高。

综上所述，PSA诊断前列腺癌时特异性不高，当血PSA值在4.0～10 ng/mL时，其阳性预测值仅为25%～40%，造成了很多不必要的活检[19]。虽然临床医生目前结合血PSA密度(PSAD)、PSA变化速度(PSAV)、游离PSA与总PSA比值(FPSA/TPSA)等来提高PSA诊断前列腺癌的特异性，但在临床应用上仍存在一些缺陷。

PCA3诊断前列腺癌具有高度特异性，主要表现在以下几个方面：(1)PCA3基因在前列腺癌组织中高表达，有报道其在外周血表达率为82.5%，在其他肿瘤中不表达或表达水平极低[8，20]。(2)PCA3基因在正常的前列腺组织和良性前列腺增生组织中的表达相对于其在前列腺癌组织中的表达极低[21-22]。(3)PCA3基因在前列腺以外正常组织如睾丸、肾、肝、乳腺等组织中不表达[23]。(4)PCA3基因表达水平不受前列腺大小、前列腺炎等疾病的影响[24]。综上所述，相对于PSA而言，PCA3诊断前列腺癌时具有高度特异性，也正因为如此，PCA3被认为是目前最特异的前列腺癌生物标志物[25]。

3 PCA3检测途径及方法

因PCA3基因在前列腺癌组织中高度表达，所以只要收集到前列腺癌细胞，就可对其进行检测。前列腺癌细胞存在于前列腺癌组织、血液、尿液、精液和前列腺液中，而前列腺癌组织必须通过前列腺穿刺等有创操作后方可获得，此时检测就失去了肿瘤生物标志物的意义，所以，如检测PCA3，应收集患者血液、尿液、精液或前列腺液标本，而收集前列腺按摩后的尿液，可提高前列腺癌细胞的检出率，有利于PCA3的测定。

因PCA3基因不表达蛋白，所以检测时需对PCA3mRNA进行定量测定。目前检测PCA3主要方法包括：逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)方法、依赖核酸序列的扩增技术(NASBA)、转录介导的扩增(TMA)检测法、Progenas®PCA3检测方法等[6,10]。

4 PCA3的临床应用

杨帮东等[26]通过测定尿液中的PCA3评分，研究对象为经病理结果证实的前列腺癌32例，良性前列腺增生91例，当取PCA3截断值为35时，可避免52.7%的患者进行不必要的穿刺，8.8%的患者被漏诊，但均为低危前列腺癌。刘龙亚等[27]报道表明检测外周血PCA3mRNA诊断前列腺癌的灵敏度为48.6%，特异度为100%；当取截断值取64.6为尿液PCA3评分诊断前列腺癌的临界值时，其灵敏度为81.1%，特异度为86.8%，而外周血中PCA3基因表达检测联合尿液中PCA3评分可提高前列腺癌诊断的灵敏度。葛启斌等[28]报道fPSA、tPSA、PSAD及PCA3诊断前列腺癌灵敏度分别为71.64%、70.15%、74.63%和82.09%，特异度分别为67.16%、68.66%、73.13%和85.07%，而联合检测灵敏度为92.54%，特异度为97.01%，所以得出fPSA、tPSA、PSAD联合外周血PCA3检测可提高前列腺癌诊断的灵敏度和特异性的结论。当PSA值处于灰区时，检测PCA3可提高前列腺癌诊断阳性率[29]。目前，PCA3已经被美国FDA批准作为前列腺癌生物标记物应用于临床，欧洲泌尿外科学会指南也将PCA3检测列入前列腺癌重复穿刺活检指征之中[15]。综上所述，目前PCA3的主要临床应用为单独检测、联合其他前列腺肿瘤生物标志物检测或联合影像学检查提高前列腺癌诊断的阳性率；降低不必要穿刺发生的机率，同时也是前列腺癌重复穿刺的指征；也有报道PCA3可作为低危前列腺癌主动监测时监测的指标[30]。

5 展望

目前，PCA3检测还不能在临床推广应用，主要原因是PCA3mRNA提取过程复杂，检测成本较高，同时目前并没有PCA3最佳的阈值提供给临床工作者，所以PSA仍然是诊断与监测前列腺癌的首选生物标志物。但随着医学科学技术的发展，PCA3很有可能取代PSA而成为前列腺癌诊断、治疗、监测及评估预后效果的最佳生物标志物。