林奇综合征相关卵巢癌新进展

刘畅，杜靖然，杨盼盼，王晓慧

林奇综合征（Lynch syndrome，LS）是最常见的遗传性癌症综合征之一，属常染色体显性遗传，由错配修复（mismatch repair，MMR）基因或上皮细胞黏附分子（epithelial cell adhesionmolecule，EPCAM）突变引起，从而使细胞具有高微卫星不稳定表型（microsatellite instablility-high，MSI-H）超突变或缺乏MMR蛋白表达（MMR-deficient，MMR-D），最终导致肿瘤变化和肿瘤发生[1]。LS患者一生中罹患多种恶性肿瘤的风险非常高，包括结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌、尿道癌等，这些肿瘤可以同时出现，也可以不同时出现[2]，并且60%的LS患者会以妇科恶性肿瘤为首发恶性肿瘤[3]。在首发肿瘤确诊后，10年内患有另一种肿瘤的概率是25%，15年内是50%，而以卵巢癌为首发肿瘤的患者，并发另一种肿瘤的中位时间是5.5年[4]，LS相关卵巢癌（Lynchsyndrome-associatedovarian cancer，LSAOC）被诊断时患者的平均年龄约为45～46岁[5-7]，较散发性卵巢癌约早15～20年，且其终生并发另一种肿瘤的风险为6%～12%[6，8]。因此及时发现LSAOC这一亚类，对于预防该病患者其他肿瘤的发生，提高患者的生存率具有重要意义。

1 LS的发病机制

正常人中MMR系统与MUTS（Mutator S，包括MSH2、MSH3 和 MSH6）、MUTL （Mutator L，包括MLH1、MLH3、PMS1 和 PMS2）家族基因对纠正 DNA复制中出现的错误有重要作用。在复制短单核苷酸或二核苷酸重复序列（也称为微卫星）时，DNA的滑动经常发生DNA复制错误（replication errors，RER），这些错误通过DNA聚合酶纠正后，微卫星DNA序列得以变得稳定。但在LS患者中，由于MMR机制的失败，微卫星重复序列的错误未得到纠正，从而造成微卫星不稳定性（MSI）。MMR缺陷的程度和MSI的水平取决于相关基因，MLH1和MSH2突变可导致高度的MSI，而MSH6突变导致MMR功能部分缺失，因此MSI低。当然，MSI并不一定导致肿瘤发生，因为大多数微卫星重复序列的错误发生在基因组的内含子或非编码区，只有当受影响的MMR基因发生双等位基因失活时，才会使患者DNA出现MSI，进而导致癌基因的激活或抑癌基因的失活，从而诱发癌变[2，9-10]。虽然结直肠癌在LS中最常见，但MMR基因突变的女性携带者在以后的某些阶段发展为子宫内膜癌和卵巢癌的概率分别高达54%和24%[11-12]。在卵巢癌患者中，乳腺癌易感基因1（BRCA1）或BRCA2基因突变占绝大多数[13-14]，LSAOC仅占15%，其主要原因是DNA双链修复途径中MMR机制的失败[15-16]。

2 临床及组织病理特征

2.1 临床特点LSAOC通常诊断年龄较早，而且其MLH1、MSH2和MSH6等不同基因突变携带者与其被诊断年龄之间无明显差异[7-8]。这点与散发性卵巢癌不同，在散发性卵巢癌中最常见的突变是MLH1（38%）和MSH2（47%），而且不同基因突变携带者的诊断年龄有所差异[6]。因为LSAOC具有诊断年龄较早的特点，从而对其他系统肿瘤的发生起到预警作用，甚至可以针对不同系统的肿瘤提前采取降低风险的方案。

2.2 组织病理学特征散发性卵巢癌与BRCA1/2突变相关卵巢癌的组织病理类型多为高级别浆液性癌，LSAOC中组织病理学通常是子宫内膜样或非浆液性类型。英国一项针对1 047例已验证MMR基因突变的个体进行诊断测试并对符合的个体进行数据分析表明，组织病理学为非浆液性的卵巢癌可以占该研究总体的一半以上[7]。从病理学角度来说，子宫内膜癌癌前病变发生卵巢转移非常罕见，目前还难以辨别子宫内膜样卵巢癌和子宫内膜癌卵巢转移的先后顺序。

3 生存率

目前，卵巢癌的死亡率仍居高不下。相比而言，LSAOC被诊断时因患者年龄较小、分期较早[大多为国际妇产科联盟（FIGO）Ⅰ或Ⅱ期]，而且确诊时很少发生转移，故具有相对较好的5年、10年生存率[8]。此外，LSAOC突变基因携带者终身突变风险也相对较低，约为6%～12%，其中携带MSH2的终生突变风险最高，携带 MSH6 的终生突变风险最低[6，8，17]。因此，由MMR基因胚系突变引起的卵巢癌较由BRCA基因突变引起的卵巢癌或散发性卵巢癌具有更好的生存率，这可能与生物学上不同的卵巢癌易感性有关。

4 预防策略

4.1 筛查

4.1.1 临床筛查 LS的筛查需根据患者的临床特征和家族史、MSI或免疫组织化学（IHC）的分子检测并采用临床标准进行。由于成本效应，很多医生仅为新诊断的结直肠癌患者进行分子检测[18]，而LSAOC并没有明确筛查项目及方式，鉴于阿姆斯特丹Ⅱ标准不认为卵巢癌属于LS相关恶性肿瘤，且修订后的贝塞斯达指南主要针对结直肠癌，因此，这些标准对LSAOC的筛查并没有针对性，目前普遍都倾向于前瞻性地为妇科恶性肿瘤患者实施LS筛查计划。这种普遍的筛查可提高敏感度，但由于LSAOC的发病率很低且筛查成本高，因此这种筛查方式多在高危患者中进行，并结合遗传咨询和靶向基因突变检测。2014年Chui等[19]对LSAOC的3种不同风险评估标准的有效性进行比较，最后得出阿姆斯特丹Ⅱ标准、修订后的贝塞斯达指南和美国妇科肿瘤学会（SGO，2007）标准风险评估有效性分别为45%、50%和80%，最后得出SGO（2007）标准对于LS的筛查较为有效[19-20]。Takeda等[21]也尝试了一种新的筛查策略，首次采用129例患有卵巢癌的亚洲人作为研究对象，筛查患者的临床和家族史，也同样使用SGO（2007）和LS基因突变预测模型（PREMM5）进行风险评估，分析了MMR基因的MSI、IHC和甲基化，并认为这种筛查策略可能对这些患者的诊断有效。但目前，无论是回顾性研究还是前瞻性研究，临床筛查方法的有效性仍在探索中。

4.1.2 基因学筛查 通常认为对75岁前罹患结直肠癌的患者进行IHC或MSI检测以诊断LS基因突变携带者，即采用通用基因芯片检测，是最具有成本效益的[22]。目前，大规模的基因测序已使对新的肿瘤进行体细胞突变测序成为可能，可以将其用于临床治疗决策以及发现LSAOC，并在治疗时被识别出来，降低LS家庭的恶性肿瘤死亡率[23]。近期，Brandão等[24]使用靶向转录组测序技术（RNA-sequence）对LS相关肿瘤抑制基因（MLH1、MSH2和MSH6）的剪接体亚型进行分析，推测剪接致病的影响，从而对不同基因变异进行分类，根据不同类别突变状态制定预防手术策略。

4.1.3 形态学筛查 在LSAOC的组织形态学中，子宫内膜样癌和（或）非浆液性癌形态的优势地位已得到充分证实，主要在子宫内膜样癌和（或）非浆液性癌患者中发现了相关MMR基因缺失或突变[25]，进而鉴定其LS基因中的胚系突变。Vierkoetter等[26]认为MMR-IHC检测应该扩展到所有53岁以下透明细胞或子宫内膜样形态的卵巢癌患者，同时应对MMR缺陷肿瘤患者进行遗传学咨询。由此可见，对存在子宫内膜样和（或）非浆液性卵巢癌患者需给予足够的临床关注并进行LS相关筛查，进而根据筛查结果指导恶性肿瘤的治疗决策显得十分重要。

4.1.4 易感遗传级联筛查 级联筛查是指对被诊断为某些遗传疾病个体的血亲提供遗传咨询和检测的过程，其原理是同一致病种系突变的相关基因检测在不同个体也可能呈阳性，从而告知可能受益于个性化癌症预防和监测计划的亲属。2015年，在瑞士由不同学科的科学家组成联盟针对遗传性乳腺癌-卵巢癌（hereditary breast and ovarian cancer，HBOC）和LS等进行癌症易感遗传级联筛查，建立了“级联研究（Cascade Study）”。近期，该组织关于HBOC和LS的国际研讨会提出，级联研究应进一步考虑家庭影响和需要以家庭为基础的干预，给予专业的合作及跨学科研究，完善级联遗传筛查的成本效益，从而进一步推动级联筛查的必要性和重要性[27]。

4.2 降低风险手术（risk-reducing surgery，RRS）LS患者从30岁开始每年行筛查和常规检查，40～45岁进行RRS是有效且具有成本效益的妇科恶性肿瘤预防策略，尤其是对携带MMR基因突变且无生育要求的女性，双侧附件切除术是预防卵巢癌的有效策略[7]。RRS可减少患者对癌症的担忧、增加健康的生活方式行为且成本效益较高。但由于更年期的突然来临和对性功能的影响而产生的消极影响是常见的，并且肿瘤仍可能在术后发展。因此，LS患者进行RRS术前应详细沟通需要讨论的领域（如性健康），说明其益处和担忧以及术后随访支持的必要性[28]。研究表明，充分的术前知识、药物和局部治疗以及术后支持都有助于提高患者术后的生活质量[28-29]。

5 结语

LSAOC具有较早的诊断年龄、相对明确的组织学类型和较为有效的降低风险方案等特点，因此具有良好的预后。这也使其可作为LS其他相关恶性肿瘤的前哨癌，对预防其他相关肿瘤的发生、提高患者生存率具有重要意义。因此，如何筛查和预防LSAOC尤为重要。目前对于LSAOC的筛查方法仍在不断探索，随着遗传易感基因大规模检测技术的普及、级联筛查的推进、遗传咨询覆盖面的提高和转诊机制的完善，患者对遗传咨询服务的认识和利用逐步提高，并根据不同恶性肿瘤患者群体及其家庭中认识和使用癌症遗传学服务的差距，为其设计量身定制的适当干预措施提供基础，并最终针对高风险家庭中预防癌症给予恰当的策略。最后，妇科肿瘤医生作为最先接触患者的“看门人”，除了及时诊断疾病，掌握疾病最新进展和对患者进行遗传教育也同样重要。