卵巢癌肉瘤的研究现状与进展

倾丽梅，刘翠萍，陶方春，张傢钧，刘畅，王晓慧

目前卵巢恶性肿瘤致死率居妇科恶性肿瘤首位，其中以上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）最常见，占卵巢恶性肿瘤的85%～90%。卵巢癌肉瘤（ovarian carcinosarcoma，OCS）是一种罕见的卵巢恶性肿瘤，占所有卵巢肿瘤的1%～4%[1]。由于恶性细胞来源于生殖嵴内Müller结节，在胚胎发育过程中最后来自于中胚层，故又名卵巢恶性混合性苗勒管瘤（malignant mixed Müllerian tumor，MMMT）或恶性混合中胚层肿瘤。国际妇产科联盟（FIGO）对卵巢癌的分期适用于OCS，其预后很差，多数患者在初次治疗结束后1年内复发，复发率高达70%[2-3]。本文就近年OCS的研究现状与进展进行综述，旨在提高对少见妇科恶性肿瘤的重视。

1 流行病学

OCS通常发生于绝经后60～80岁的妇女[4-5]，相关发病危险因素包括肥胖、未生育、长期服用雌激素以及他莫西芬[6]。据报道，75%的患者诊断时已是FIGOⅢ～Ⅳ期，90%为FIGOⅡ～Ⅳ期，生存率明显降低[7]。George等[8]的研究纳入了27 737例卵巢肿瘤患者，其中浆液性癌占93.6%（25 974例），OCS占6.4%（1 763例），浆液性癌中45.3%（11 759例）患者年龄≥65岁，而OCS中58.6%（1 033例）患者年龄≥65岁（P＜0.000 1）；结果显示浆液性癌和OCS患者的5年生存率在Ⅰ期分别为80.6%（95%CI：78.9%～82.2%）和 65.2%（95%CI：58.0%～71.4%）、Ⅱ期分别为 61.7%（95%CI：59.1%～64.2%）和 34.6%（95%CI：27.2%～42.0%）、Ⅲ期分别为33.3%（95%CI：32.1%～34.5%）和 18.2%（95%CI：14.5%～22.4%）、Ⅳ期分别为 20.3%（95%CI：19.2%～21.3%）和 11.2%（95%CI：8.1%～14.9%），提示OCS的发病年龄一般大于浆液性癌，早期和中晚期OCS患者的5年生存率均低于浆液性癌。

2 组织学发生

OCS的组织学特征是同时含有恶性上皮和间质两种组分，根据间质来源分为同源和异源两种亚型：间质成分若来源于苗勒管系统则为同源亚型，包括子宫内膜间质肉瘤、纤维肉瘤及平滑肌肉瘤；若出现苗勒管系统不存在的组分则为异源亚型，包括软骨肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤及脂肪肉瘤。上皮成分通常是浆液性癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌或鳞状细胞癌；上皮和间质两种组分常随机混合，有学者认为异源亚型与不良预后有关[9-10]。一项免疫组织化学结果显示，上皮组分中细胞角蛋白和雌激素受体呈阳性，间质组分中波形蛋白呈阳性，Ki-67在60%的细胞中呈阳性[11]。

关于OCS的遗传起源有几个不同理论[1，12]，①转化理论：认为在肿瘤衍变过程中，肉瘤成分由癌成分转化而来；②组合理论：又称为单克隆起源学说，认为癌和肉瘤成分起源于一种共同的多能干细胞前体，在肿瘤早期进行了分化；③碰撞理论：认为癌和肉瘤成分是相互独立的，起源于两种不同的干细胞，最终发生碰撞形成癌肉瘤。目前，更倾向于单克隆起源学说。此外，Sonoda等[13]报道的1例OCS存在乳腺癌易感基因2（BRCA2）等位基因缺失及TP53突变；Carnevali等[14]报道的1例OCS有遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征家族史，其发生了BRCA1等位基因的缺失，另1例为携带人类同源突变基因6（MSH6）突变的林奇综合征患者。但是尚无足够的证据说明OCS与遗传性癌症综合征之间的联系。2019年See等[15]通过下一代测序方法证明OCS中的肉瘤成分、高级别浆液性癌的癌成分以及浆液性输卵管上皮内癌（serous tubal intraepithelial carcinoma，STIC） 成分中都有相同的TP53突变，表明STIC可能在含有浆液性癌成分的卵巢癌肉瘤的形成中发挥作用。

3 临床表现与诊断

OCS在术前很难诊断，临床症状与EOC相似。早期常无症状，晚期多以腹胀、腹痛、腹部肿块等消化道症状起病。该病确诊时高达90%的患者病灶已超出卵巢，1/3的患者伴有腹腔积液，超过1/2的患者已有淋巴结转移[16]。血清CA125可升高或正常，CA125的升高可能与肿瘤中含上皮来源的成分有关[16]。影像学表现与EOC相似，作用有限；即使行腹水细胞学检查可能仅提示恶性上皮成分，由于文献报道较少，腹水阳性患者行细胞学检查的临床意义尚不确定[17]。因此，确诊仍需术后的病理检查。

4 转移机制

OCS的转移机制尚不完全清楚，与其他卵巢恶性肿瘤一样，直接蔓延、腹腔种植和淋巴转移被认为是重要的转移途径。血管壁外周转移（extravascular migratory metastasis，EVMM）是肿瘤细胞紧贴血管壁外周移行，在皮肤恶性黑色素瘤中报道最为广泛。Dyke等[18]首次报道了癌肉瘤的EVMM，研究纳入了24例子宫、卵巢和输卵管癌肉瘤，经病理检查发现4例血管周围有肉瘤样恶性细胞凝集，形态学及免疫学结果支持EVMM，但病例数少，还需要进一步的研究来确定EVMM在癌肉瘤中的发生和可能的预后意义。

5 治疗与预后

由于OCS的罕见性，治疗上很难进行前瞻性的临床研究，目前主要基于其他卵巢肿瘤和肉瘤亚型的数据以及回顾性研究，特别是EOC的治疗经验。由于其恶性程度高，即使早期患者，也有很高的复发风险，需要考虑辅助全身治疗。

5.1 手术治疗肿瘤早期应行全面分期手术，晚期肿瘤细胞减灭术仍是主要的治疗方法[4]。满意的肿瘤细胞减灭术定义为手术后最大残余灶直径小于1cm。Rauhhain等[19]将47例患者根据肿瘤细胞减灭术后最大残余灶直径分为3组，无肉眼可见残余灶（n=11）、肉眼可见残余灶最大直径＜1cm（n=26）及≥1cm（n=10）3组的中位无病生存期（disease-free survival，DFS）分别为19个月、10个月和5个月，中位总生存期（overall survival，OS）分别为 47 个月、18个月和8个月。Doo等[20]报道的51例肿瘤细胞减灭术后的患者，无肉眼可见残余灶（n=18）、肉眼可见残余灶最大直径≤1cm（n=20）及＞1cm（n=13）3 组的中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）分别为29个月、21个月和2个月（P=0.036），中位OS分别为57个月、32个月和11个月，差异有统计学意义（P＜0.05）。因此，满意的肿瘤细胞减灭术可能改善患者的预后，手术过程中应尽可能使残留病灶达到最小，以延长生存期。

近期一项研究在调整了影响预后的多种因素后发现，肿瘤早期（Ⅰ期）行淋巴结清扫术与未行淋巴结清扫术相比，OS差异无统计学意义（HR=0.88，95%CI：0.56～1.38，P=0.582），提示早期行淋巴结清扫术与预后无关[21]。但是，关于肿瘤早期行淋巴结清扫术的意义研究甚少，还需进一步探讨。

5.2 化疗方案的选择由于缺乏大数据的临床研究，一线化疗方案尚无定论，目前多采用以铂类为基础的联合化疗。Brackmann等[22]的研究共纳入31例OCS，其中28例接受化疗（15例卡铂+紫杉醇，7例异环磷酰胺+紫杉醇，6例异环磷酰胺+顺铂、卡铂+环磷酰胺、阿霉素+顺铂等其他方案），对比卡铂+紫杉醇和异环磷酰胺+紫杉醇对OCS的疗效，发现2组的平均PFS分别为17.8个月和8.0个月，差异有统计学意义（P=0.025）；2组的OS相似，可能与后续的交叉治疗有关；提示含铂方案可能延长PFS。卢淮武等[23]在解读《2018美国国立综合癌症网络（NCCN）卵巢癌包括输卵管癌及原发性腹膜癌临床实践指南》的报告中提到，OCS恶性程度高，全面分期手术后所有患者必须接受化疗，方案有：卡铂+异环磷酰胺、顺铂+异环磷酰胺、紫杉醇+异环磷酰胺（2B类）；复发时治疗方案同EOC。李晶等[4]解读《FIGO 2018妇癌报告》诊治指南中提到手术后患者应接受含铂方案化疗。其他化疗药物有索拉菲尼、拓扑替康、吉西他滨+多西他赛等，但疗效并不显著[3]。目前，妇科肿瘤组（GOG 261）正在进行子宫和卵巢癌肉瘤Ⅲ期临床试验，同时比较卡铂/紫杉醇与异环磷酰胺/紫杉醇方案的优越性[2]。

相对于EOC，晚期OCS对化疗的应答率较低。Rauhhain等[19]以50例晚期OCS为病例组，匹配100例浆液性癌为对照组，病例组对以铂类联合紫杉醇化疗的总有效率为62%，而对照组为83%，差异有统计学意义（P=0.03）。因此，还需更多的研究确定最佳化疗方案，以提高疗效。

5.3 放疗辅助放疗对局部控制可能有良好的效果，术后联合放化疗患者的生存率可能高于单纯放疗或化疗者[24]。Blanco Suarez等[25]报道了1例术后以盆腔大包块（14cm）复发的OCS，给予化疗联合点阵放射治疗（LRT）后肿块体积明显缩小，达到了良好的局部控制，且患者耐受性良好。LRT是一种新的局部放疗技术，在肿瘤内给予高剂量辐射杀伤肿瘤细胞，对周围正常组织损伤小，可用于治疗直径大于6cm的肿瘤，这可能对于治疗晚期巨大肿瘤或以盆腔大包块复发的肿瘤有一定价值。但在早期患者，放疗的作用尚不明确。

5.4 靶向治疗由于治疗效果欠佳，近年有许多针对提高疗效的生物靶向治疗的研究正在进行。肿瘤免疫治疗正在迅速发展。肿瘤诱导的免疫抑制不仅促进肿瘤的发展，而且抑制抗肿瘤治疗的效果。程序性死亡配体1（PD-L1）在多种肿瘤中均有表达，与其受体程序性死亡蛋白1（PD-1）结合，激活PD-1/PDL1信号通路，抑制效应T细胞的活性，产生免疫抑制，阻断该通路可增强机体内源性抗肿瘤免疫应答。Liang等[26]研究发现在30例OCS中23例有PD-L1表达。Zhu等[27]检测了19例OCS中PD-L1的表达，发现在52.6%的癌成分和47.4%的肉瘤成分中有PD-L1阳性表达，肉瘤成分PD-L1阴性表达者的生存率高于阳性表达者，差异有统计学意义（P=0.036）。推测PD-1/PD-L1信号通路可能成为设计免疫治疗的新靶点。

人类表皮生长因子受体2（HER2）可增强激酶介导的下游信号通路的激活，导致细胞过度增殖和表型恶性转化，其在乳腺癌发病机制和靶向治疗中的意义已得到证实。T-DM1是HER2的靶向药物，由曲妥珠单抗和一种细胞毒性药物（美坦新的衍生物）共轭结合而成。Nicoletti等[28]的研究表明T-DM1对体内和体外HER2过表达的子宫和卵巢癌肉瘤细胞系的生长具有抑制作用。SYD985是一种新的HER2靶向抗体偶联药物，有学者通过对比SYD985和T-DM1，发现SYD985在癌肉瘤细胞中的作用强于T-DM1，与T-DM1不同，SYD985对HER2高表达和低表达的细胞均有较强的毒性作用[29]。因此，部分患者可能受益于HER2的靶向治疗。

血管内皮生长因子（VEGF）与内皮细胞特异性受体结合促进细胞分裂增殖、促进肿瘤血管的生成。贝伐珠单抗是一种单克隆免疫球蛋白G抗体，可阻止VEGF与其受体结合，继而抑制VEGF的生物学作用，增强化疗效果，目前已应用于结肠癌、非小细胞肺癌等的治疗，在卵巢癌的治疗中也取得了一定进展[30]。有研究报道，卵巢和子宫癌肉瘤中有VEGF表达，且与肿瘤进展和预后不良有关[31]。VEGF抑制剂对癌肉瘤是否有效仍需深入研究。

肿瘤基因突变的发现和研究为靶向治疗提供了基础。Zhao等[32]发现，在子宫和卵巢癌肉瘤中存在组蛋白基因突变及相关基因染色体片段的显著扩增，这些突变可能参与肿瘤上皮成分向肉瘤成分的转化。Tang等[33]研究发现，小鼠卵巢上皮细胞内鼠类肉瘤病毒癌基因（KRAS）突变和p53缺失可诱发OCS，其上皮成分主要为子宫内膜样癌，且肿瘤很快发生转移，死亡风险明显增高。近期，Han等[34]证实了在癌肉瘤中有多种基因和途径的突变或异常激活，包括磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白信号通路（PI3K/AKT/mTOR）、上皮生长因子受体（EGFR）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）以及与细胞周期调节相关的基因。这些研究表明，通过肿瘤内基因和通路的靶向治疗可能有效。

6 结语

综上所述，OCS具有高度侵袭性、预后差，诊断时肿瘤分期较早和满意的肿瘤细胞减灭术可能是改善预后的主要因素。目前最佳的化疗方案仍不确定，靶向治疗仍在研究中，若能发现适合的治疗靶点，将极大地改善患者的预后。同时，由于OCS的发病年龄一般较大，在未来的研究中应考虑到新的治疗方案和相关毒性作用在老年患者群体中可能不能耐受，应积极探索毒副作用小、疗效佳的治疗方案。