维生素D与母体妊娠相关疾病关系的研究进展

李响，吴效科

维生素D（Vitamin D，VD）是一种类固醇激素，其已知作用主要是调节钙磷吸收、参与骨合成及代谢。近年研究表明VD可参与调节细胞增殖、细胞分化、炎性反应、免疫应答及能量代谢等机能[1]，同时VD还可用于预防心血管疾病的发作[2]。在孕期，VD对母体妊娠相关疾病的发生及预防同样具有重要的作用。研究表明38.4%的中国妊娠期妇女存在VD缺乏，且22.2%的VD缺乏与不良妊娠结局有关[3]。其中与VD缺乏相关的妊娠期母体疾病包括：妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）、子痫前期（pre-eclampsia，PE）和复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）等。VD的缺乏或不足已成为人群中的普遍现象，对VD缺乏可能导致的相关疾病也已成为近年的研究热点。本文对VD与母体妊娠相关疾病的关系进行综述，以期为临床诊疗提供指导与借鉴。

1 VD的代谢作用

VD在人体内有2种存在形式，即麦角骨化醇（VD3）和少量的胆骨化醇（VD2）。其中VD3是由皮肤中的7-脱氢胆固醇经过紫外线照射后合成的，而VD2则是由食物中摄取而来。VD通过肝脏中不同的25-羟化酶转化为25-羟基维生素D[25（OH）D]。血循环中与VD结合蛋白（DBP）结合的25（OH）D约占85%～90%，与白蛋白结合的占10%～15%，小于1%的血清 25（OH）D 不结合[4]。25（OH）D 在血循环中的半衰期约为2～3周，因其在血清中特有的稳定性，临床上常以测量25（OH）D水平来评估患者VD的营养状态。但25（OH）D仍需要在肾脏中进一步羟基化形成 1，25-二羟基维生素 D[1，25（OH）2D]即活性VD来发挥生理作用。1，25（OH）2D对VD受体（VDR）亲和力最强，其生物学效应主要通过与VDR的结合进而调控下游基因的表达来完成[5]。而后通过24-羟基化引发VD代谢物的降解，经过几次羟基化和氧化后形成无生物活性和水溶性代谢产物包括维生素D3-23羧酸，最后经胆汁和尿液排出[6]。

与未孕者相比，妊娠期女性1，25（OH）2D的浓度显著增加，孕期增加约2～3倍，并于分娩后迅速下降[7]。血清中 1，25（OH）2D 与 25（OH）D 浓度之间存在更强的正相关性，说明1，25（OH）2D的合成更加依赖于底物，即活性VD的浓度由妊娠期血清25（OH）D水平决定。胎盘也可产生部分1，25（OH）2D，但对循环中的浓度并无明显影响。尽管25（OH）D可以穿过胎盘，但胎儿肾脏本身并不能够产生1，25（OH）2D，因此妊娠期间胎儿的活性VD水平完全依赖于母体VD的营养状态[8]。从生理学的角度看，VD可以避免母体骨骼及矿物质代谢紊乱，进而预防新生儿发生低钙血症。此外，VD还可调节母胎界面免疫反应，预防PE等。因此为妊娠期女性提供足量的VD对维持胎儿生长发育、预防母体妊娠相关疾病至关重要。

2 VD与母体妊娠相关疾病

2.1 VD与GDMGDM是在妊娠期发生或检出的葡萄糖耐量减低。据统计，2013年GDM全球患病率约为14.2%，中国人群患病数超100万人，位居世界第二[9]。GDM可造成孕妇自身流产率、感染率、羊水过多发生率增加，患有GDM的孕妇巨大儿、胎儿生长受限及胎儿畸形的发生率也明显升高。在存在GDM病史的女性中，约26%～70%在分娩后的10～15年内可发展成为2型糖尿病[10]。在导致GDM发生的诸多因素中，肥胖和高龄是GDM的独立危险因素，同时也是VD缺乏的重要因素[11]。

2012年南京的一项研究发现，接受筛查的5 406例妊娠期女性血循环中25（OH）D的中位浓度为 43.7 nmol/L（35.5～57.9 nmol/L），其中 63.1%的孕妇25（OH）D浓度在50.0 nmol/L以上，50.0 nmol/L为VD 检测的阈值[12]。Meta分析表明，GDM组25（OH）D水平较对照组低4.79 nmol/L，血清25（OH）D浓度偏低的女性患GDM的风险增加39%[13]。VD缺乏导致GDM风险增高的机制可能与VD以下几项生理作用有关：①VD可激活胰岛β细胞上的非选择性电压依赖钙离子通道，进而活化β细胞内钙依赖性内肽酶等以促进胰岛素释放及胰岛素受体底物的酪氨酸磷酸化，从而启动胰岛素信号的转导，激活胰岛素基因表达。②VD可调节血液中钙磷水平，而钙可间接促进胰岛素的分泌。③VD通过VDR作用于胰岛素作用的外周靶细胞（如肌肉及脂肪组织），增强机体对胰岛素的敏感性。④VD具有抗氧化作用，可作用于免疫炎性细胞，抑制炎性反应，减少β细胞凋亡[14]。尽管如此，补充VD治疗对GDM效果并不理想。研究表明VD可显著降低胰岛素稳态模型评估结果，但对空腹血糖（FPG）、胰岛素及糖化血红蛋白（HbA1C）水平并无明显影响[15]。目前尚无中等或高质量证据表明补充VD可改善GDM孕妇自身及新生儿不良结局[16]。

2.2 VD与PEPE是妊娠期特有的多系统受累疾病，其主要特征为妊娠20周后新发的高血压、蛋白尿。PE的发病、进展和预后都与VDR的生物调节密不可分，而VDR的表达受控于基因多态性。分子遗传学荟萃分析表明VDR基因非编码区的次要等位基因rs12831006与PE的发生关系密切[17]。Farajian-Mashhadi等[18]的研究证实胎盘VDR基因FokⅠ（rs2228570）酶切位点的多态性可导致显性模型中PE的风险降低，VDR基因的TaqⅠ、ApaⅠ、BsmⅠ及FokⅠ位点的TABF单倍体型与PE的风险增加有关，TABf单倍体型的PE风险较低。目前针对PE的发病机制存在多种假说，如螺旋小动脉重铸不足、母体炎症免疫过度激活、内皮功能障碍、滋养细胞异常浸润等。蜕膜和母体螺旋动脉的绒毛外滋养细胞（EVT）入侵是PE的关键特征，而VD可通过细胞外信号调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）信号通路诱导EVT的上皮间充质转化（EMT），促进基质金属蛋白酶（MMPs）的表达，进而增强EVT的侵袭能力[19]。此外，VD可以促进血管生成，血清中VD缺乏可导致内皮细胞功能障碍并影响血管再生[20]。

VD在PE发病中的具体作用尚不清楚，但临床研究可能体现了两者之间的关系。Zhao等[21]对中国东南部妊娠23～28周的11 151例孕妇进行了筛查，发现重度PE患者血清25（OH）D水平显著低于正常妊娠女性（P＜0.001），而2组血钙浓度差异无统计学意义，回归分析提示VD缺乏是重度PE的高危因素，调整混杂因素后VD缺乏的孕妇重度PE的发病率增加3倍以上。最近伊朗的一项研究同样证实PE组孕妇血清25（OH）D水平显著低于健康组[（15.27±3.52）ng/mL vs.（23.84±6.93）ng/mL][22]。对妊娠10～13周之间发现VD缺乏的女性于13周开始随机给予每天400 IU或4 000 IU的VD3治疗，结果发现高剂量治疗组PE发病率（1.2%）与对照组（8.6%）相比显著降低[23]，提示补充VD对预防PE的发生具有重要意义。

2.3 VD与RSARSA是指连续2次及以上的自然流产。RSA女性常伴有免疫系统问题，包括自身免疫抗体、自然杀伤（NK）细胞以及辅助性T（Th）细胞数量及功能异常等[24]。其中自身免疫抗体包括抗心磷脂抗体（APA）、抗核抗体（ANA）、抗单链 DNA 抗体、抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab）及甲状腺球蛋白抗体（TG-Ab）。VD可通过调节自身免疫及细胞免疫促使母体对胚胎组织产生免疫耐受并避免排斥反应，进而有利于成功妊娠。Ota等[25]将133例RSA患者根据血清VD水平分为正常组（≥30 ng/mL）和低VD组（＜30 ng/mL），发现低VD组（n=63）妇女APA、ANA及TPO-Ab水平均高于VD正常组（n=70），其外周血中B淋巴细胞CD19+水平与VD水平也呈明显负相关。CD19+是B细胞增殖分化的共有标记物，说明VD可能抑制活化的B细胞持续增殖并诱导其凋亡，通过调节自身免疫抗体的分泌进而影响妊娠过程[24]。Chen等[26]研究提示VD缺乏（＜20 ng/mL)的RSA患者产生肿瘤坏死因子α（TNF-α）的Th细胞百分比及NK细胞毒性均显著高于VD正常者（≥30 ng/mL），每日补充 0.5 μg 的 1，25（OH）2D 治疗 2 个月后两者均显著降低。VD可能在调节女性淋巴细胞亚群的数量和功能中发挥重要作用。

2.4 VD与产后抑郁症（postpartum depression，PPD）PPD是产后最为常见的精神类疾病。VD近年被认为是一种神经类固醇激素，与神经精神类疾病的发作密切相关[27]。VD缺乏导致PPD的具体机制尚不清楚，但生物学上有许多可行机制。首先，VDR在大脑扣带回皮质、丘脑、小脑、杏仁核及海马中均有表达，VD缺乏可能会影响脑情绪调节的正常功能[28]。其次，VD参与部分神经系统的生理过程，包括调节神经免疫、神经营养因子及神经递质合成、神经保护及促进大脑发育等[27]。此外，VD可促进神经元中谷胱甘肽代谢，提高抗氧化活性，保护神经元免受氧化损伤[29]，从而预防PPD的发生。

杜趁香等[30]对产妇进行汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分分层分析及VD水平测定发现：抑郁组产妇血清VD水平显著低于正常组（P＜0.05），且抑郁组产妇VD水平与HAMD评分呈显著负相关。根据产后妇女VD水平将受试者分为严重缺乏[25（OH）D＜10 ng/mL]、中度缺乏（10～20 ng/mL）、轻度缺乏（20～30 ng/mL）及正常（＞30 ng/mL）4类，PPD 患者中 VD 中重度缺乏者占53%以上，且中重度VD缺乏者PPD发生率约为轻度及正常者的3.3倍[31]。然而PPD与VD的关系目前尚存在争议。一项横断面研究提示抑郁组（n＝23）产妇血中 25（OH）D3水平与对照组（n=90）相比差异无统计学意义（P＝0.197）[32]，但该研究PPD组纳入样本量较少，VD与PPD之间的关系仍有待于大样本试验证实。

3 结语

VD缺乏对妊娠期女性可造成多种不良妊娠结局。因VD的合成与吸收受季节、光照、饮食及不同肤色影响，而临床研究大多未对以上因素进行详细区分，故临床研究发病率差异较大。尽管VD导致母体妊娠相关疾病的具体机制仍需要进一步研究来确认，临床仍可对VD缺乏进行早期筛查与发现，及时通过改善生活方式和饮食预防。VD补充的剂量尚未有统一结论，故临床药物补充需谨慎。为更好地指导临床实践，保障围生期母胎安全，积极监测妊娠期VD水平，开展大样本随机对照试验可作为以后的研究方向。