瞬时弹性成像在评估非肝硬化门静脉高压中的作用

王民 王宇

超声振动控制瞬时弹性成像(VCTE)技术可通过测定弹性剪切波在组织内的传播速度，快速获取肝脏硬度值(LSM)，从而反映肝纤维化的程度。很多研究证实，LSM与肝硬化门静脉高压(PHT)也有较强的相关性。肝硬化是造成门静脉高压的最常见病因，但约10%的门静脉高压由非肝硬化原因引起，称为非肝硬化门静脉高压(NCPH)。由于NCPH缺乏明显纤维化，LSM可能低于肝硬化门静脉高压。那么对于门静脉高压的患者，能否通过LSM对肝硬化和非肝硬化进行鉴别呢？目前已有针对门静脉血栓形成(PVT)、结节性再生性增生(NRH)和特发性非肝硬化性门静脉高压(INCPH)等原因造成的NCPH的LSM的研究。本文就这些研究结果进行总结和分析，旨在为临床鉴别诊断肝硬化门静脉高压和NCPH提供依据。

一、LSM 是否可以区分不同病因的NCPH和肝硬化所致PHT

西班牙学者Seijo等[1]进行了一项回顾性研究，共纳入INCPH、非肝硬化性非肿瘤性门静脉血栓(NCPVT)患者和肝硬化患者各39例。结果显示，INCPH患者的LSM[(8.4±3.3)kPa]明显低于肝硬化患者[(40.9±20.5)kPa]，而显著高于NCPVT(6.4±2.2 )kPa。在INCPH患者中，有2例LSM >13.6 kPa，且整体的LSM显著高于NCPVT患者，但同时，两组患者的LSM值存在显著重叠，可能与INCPH仅在疾病后期造成肝小叶结构异常，即在早期与NCPVT一样，患者的肝纤维化程度较轻有关。因此，LSM可以区分肝硬化和非肝硬化门静脉高压，但区分INCPH和NCPVT存在困难。印度的一项研究纳入了INCPH患者、健康受试者各 20例以及Child-Pugh A级肝硬化患者40例，结果显示，与健康对照组相比，INCPH患者的LSM明显升高(6.8对4.7 kPa，P=0.001)，但显著低于肝硬化患者(6.8对52.3 kPa，P=0.001)。这一结果同样说明，TE可用于区分肝硬化门静脉高压和INCPH[2]。我国一项回顾性研究也得到了类似的结果[3]。研究共纳入了 51例INCPH 患者和59例肝硬化患者，所有患者均有静脉曲张破裂出血史。结果显示，INCPH组患者LSM中位数为8.23 kPa，肝硬化组为17.7 kPa，INCPH明显低于肝硬化组(P<0.05)。以12.5 kPa为cut-off值，LSM诊断INCPH的AUROC达0.94，灵敏度和特异性分别为89.2%和90.2%。以LSM 为6.2 kpa诊断INCPH时，特异性为100%。

最近发表在Hepatology的一项临床观察研究评估了该技术在诊断不同病因NCPH中的作用[4]。研究纳入了43例NCPH患者，分别为药物诱导的NRH(51%，22例)和PVT(30%，13例)以及其他病因(8例，包括结节病、布加综合征、急性妊娠期脂肪肝、淋巴瘤)。同时匹配食管静脉曲张的肝硬化患者作为对照组。研究结果与上述研究一致，NCPH组的LSM[(13.1±11.5)kPa]明显低于肝硬化组[(26.6±18.4)kPa]。在NCPH中，各种病因的LSM分别为：PVT组最低[(8.4±5.4)kPa]，其次为NRH组[(11.0 ± 5.3)kPa]，其他病因组最高[(26.7±19.7)kPa]。根据Baveno VI将LSM> 10 kPa定义为代偿期进展期慢性肝病(cACLD)，LSM> 10 kPa在PVT中占31%，而在NRH和其他NCPH患者中分别高达50%和75%，这一结果似乎与之前的研究结果[1]一致，即NCPH不同病因LSM不尽相同，PVT患者的LSM低于其他病因的NCPH。但分析后发现，测量结果实际上反映了不同疾病肝实质破坏程度的不同。NRH、结节病、急性妊娠期脂肪肝、淋巴瘤时，由于病变位于肝实质内，对小叶结构造成直接破坏，而布加综合征造成肝实质严重淤血，从而导致LSM较高，甚至与肝硬化相似。以上结果说明，LSM主要反映的还是肝脏实质硬度值，并非所有的NCPH的LSM都低于肝硬化患者，其测定结果取决于病变对肝实质的影响。在PVT和INCPH疾病早期，由于肝脏血流减少，肝实质受损伤小，因此LSM明显低于肝硬化患者。

综上所述，LSM在NCPH(尤其是肝前和窦前)通常是正常或轻度升高的，可用于区分NCPH和肝硬化。不同病因、不同阶段NCPH的LSM存在很大差异，有时相互重叠，有时与肝硬化相似。从上述结果看，除了PVT的LSM较低外，LSM区分其他原因所致的NCPH存在困难。

二、LSM 是否可以预测NPCH中门静脉高压的程度

根据门静脉血流阻力增加的解剖部位，可将PHT分为肝前、肝内(窦前、窦性和窦后)和肝后3种类型。肝静脉压力梯度(HVPG)是诊断门静脉高压的“金标准”[5]。HVPG为肝静脉楔压(WHVP)和肝静脉自由压(FHVP)的差值。肝硬化性门静脉高压为窦性门脉高压，肝血窦内的血流交通因纤维间隔和肝硬化结节的形成而阻断，在测量WHVP时，血窦内血流静止，因而WHVP与门静脉压力相等，临床应用HVPG反映门静脉高压的程度。NCPH比较复杂，常为窦前(肝前)或肝后性，由于血流阻力并非源于肝血窦，因此HVPG不能准确反映门静脉压力(HVPG可以正常或轻度升高)。

肝硬化门静脉高压为窦性门静脉高压，对于进展期慢性肝病或代偿期肝硬化，利用TE技术测得的LSM与HVPG呈正相关，二者相关系数的范围为0.55～0.86，AUROC为0.93。LSM值>20 kPa可作为判断患者是否为临床显著性门静脉高压(CSPH)(即HVPG≥10 mmHg)的参照标准[6]。

Vuppalanchi 等[4]研究纳入43例NCPH患者，74%存在食管和(或)胃静脉曲张， 33例进行HVPG测定。总体上看，NCPH患者的LSM与WHVP(r=0.48，P=0.006)和HVPG(r=0.6，P≤0.001)显著相关。具体来看，在接受HVPG测定的11例PVT患者，有5例LSM>10 kPa，这些患者的FHVP显著高于LSM <10Pa的患者[(11±3)对(6±4)mmHg，P=0.033]。而右心房压、WHVP和HVPG在LSM>10 kPa和LSM< 10 kPa的两组患者中无差异。研究者认为，PVT为肝前性门静脉高压，肝纤维化不明显，但LSM异常可能是由于FHVP升高而增加。但我们认为，如果这些患者自由压升高，提示患者存在一定程度的肝脏淤血，应进一步除外肝静脉血栓，此外应提供下腔静脉压力及患者肝脏病理检查的结果，已明确自由压升高的原因及疾病对肝实质的影响。此外，研究中的患者例数较少，使其结果可能存在误差。在NRH组中，LSM范围为4.4～22.0 kPa，与HVPG具有良好的相关性(r= 0.52，P=0.047)，这可能是由于NRH的病变主要在肝脏实质，引起窦性门静脉高压，这一点与肝硬化门静脉高压相似。需要强调的是，即便NRH这种以影响肝实质为主的疾病，其对血液动力学的影响也会随着病情进展发生变化。从血流动力学角度看，NRH在早期可导致闭塞性门静脉病变，继而引起窦前性门静脉高压，测定的HVPG及LSM偏低；NRH亦可因再生结节压迫引起窦性阻塞，继而引起窦性门静脉高压，测定的HVPG及LSM偏高。NRH中LSM的变化可能反映了门静脉高压的不同机制。在早前一项评估LSM在诊断NRH的作用的研究中，Laharie 等[7]观察到NRH的LSM和门脉或窦周纤维化并没有相关性，不能预测NRH患者肝纤维化或门静脉高压的存在。这可能与疾病发展的不同阶段有关。

综上所述，LSM可以较好地反映窦性门静脉高压，无论是肝硬化还是NCPH中存在的窦性门静脉高压，但它不能准确反映NCPH中的肝前性门静脉高压。

由于NCPH具有少见性和异质性，病因繁杂，严重程度不同，可进展为肝硬化，临床表现可与肝硬化重叠，因此其诊断具有一定的挑战性。目前仍建议首先获取肝组织病理以明确诊断。目前研究显示，LSM在一定程度上可用于区分肝硬化与NCPH(特别是肝前性门静脉高压，如PVT)。但不同病因、不同阶段NCPH的LSM存在重叠，当NCPH累及肝脏实质时，LSM可与肝硬化相似。LSM在一定程度上反映窦性门静脉高压，但不能反映NCPH中窦前性或肝前性门静脉高压。目前基于TE的LSM在NCPH研究相对较少，且多为单中心、小样本，今后还需要进行大样本、前瞻性及分层研究进一步证实。此外，门静脉压力梯度(PPG)更能准确反映NCPH的门静脉高压，今后可开展LSM与PPG相关性研究。