浅析非酒精性脂肪肝供肝对小儿活体肝移植术后预后的影响

杨太华，薛峰（上海交通大学医学院附属仁济医院肝脏外科，上海 200127）

近年来，随着生活水平和对病毒性肝炎疫苗接种意识的提高，非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）已经取代病毒性肝炎（例如乙型病毒性肝炎）成为我国慢性肝病的最主要的来源。据估计，全球约25%的人患有NAFLD，其中15%～25%的NAFLD 患者会发展成为非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis， NASH）［1］。NAFLD人群扩大促使小儿活体肝移植供肝中非酒精性脂肪肝供肝的比例逐年上升。因此，进行术前供肝脂肪变的评估，确定非酒精性脂肪肝供肝用于小儿活体肝移植的适应证是提高患儿肝移植预后的重大临床课题之一。

目前尚未有国际性关于小儿活体肝移植脂肪肝供肝适用标准的专家共识，我们可以借鉴成人肝移植在非酒精性脂肪肝供肝的评价标准。欧洲肝脏协会关于成人活体肝移植的专家共识中指出：小泡性脂肪变和轻度大泡性脂肪变供肝可以用于肝移植。在选择合适的供-受体进行匹配的条件下，中度大泡性脂肪变供肝也可以产生可以接受的移植预后结果。重度大泡性脂肪变供肝因为具有明显的可导致移植物无功能和病死率的上升，所以一般不推荐用于肝移植（证据等级：Ⅱ-2）［2］。Chu 等［3］在总结了涉及脂肪肝供肝的临床研究后指出：中-重度脂肪肝供肝均有导致移植物功能降低的风险。其中中度脂肪肝供肝（30%＜脂肪变性＜60%）会导致移植物存活率下降，重度脂肪肝供肝（脂肪变性＞60%）不但会导致移植物存活率下降，还会导致术后原发性移植物无功能（primary non function， PNF）和移植物早期功能失调（impaired primary function， IPF）［3］。但Wong 等［4］进行的一项从1991 年至2013 年的临床回顾性分析中提示，重度脂肪肝供肝（脂肪变＞60%）组与对照组相比早期移植物无功能发生率无显著差异，两组均无患者发展为PNF。重度脂肪肝供肝组1 年和3 年术后生存率与对照组相比也没有明显差异。Zhang 等［5］进行的一项Meta 分析显示，中重度脂肪肝供肝会导致更高比例的PNF 和早期移植物无功能的发生，但无显著移植物和移植患者生存率的差异。Altshuler 等［6］总结了2004 年至2020 年共计12 569 例无大泡性脂肪变（＜5%），16 140 例轻度脂肪变（5%～29%）和2 747 例中重度大泡性脂肪变（≥30%）供肝的预后分析。首先，与倾向评分匹配系统（propensity score-matched， PSM）中本身无NASH但接受了脂肪肝供肝的受体相比，本身是NASH 的受体并无移植物和患者生存率的差异。然后，在NASH受体内部，与接受＜30%的脂肪变供肝相比，接受≥30%脂肪变供肝的患者与术后早期移植物生存率的降低相关：30 d 生存率，93.32%比96.54% （P ＝0.02）；1 年生存率，84.53%比88.99%（P ＝0.05）。但5 年和10 年后移植物存活率无明显差异。大泡性脂肪肝供肝可以在NASH 和无NASH 的受体中通过谨慎的选择性匹配以获得满意的术后终点。在控制了诸多混杂因素的情况下，本身是NASH 的受体代谢微环境并未对患者的预后产生明显的影响。

针对非酒精性脂肪肝供肝，两项研究表明术前减重可使成人活体肝移植术后预后无明显差异［7-8］。Fujii 等［7］通过对比脂肪肝供肝减重后与正常供肝活体肝移植后预后指标分析指出：减重组与正常供肝组早期移植物功能无差异〔最高丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）为（189.6±94.7）U/L 比（196.8±57.4） U/L；最高总胆红素为（2.2±1.1） mg/dl比（1.7±0.5） mg/dl〕，总体3 个月内生存率均为100%。Chung 等［8］研究也指出脂肪肝供肝减重后与正常供肝组早期移植物功能无差异，移植物生存率无差异。

日本学者Irie 等［9］在近期进行了一项中重度脂肪肝供肝对小儿活体肝移植术后影响的分析。该研究对12 例接受了中重度大泡性脂肪变的患儿进行了活体肝移植预后追踪分析。在12 例患儿中，7 例原发病为胆道闭锁，3 例为急性肝损伤，1 例为I 型糖原累积症，1 例为原发性硬化性胆管炎。患儿年龄中位数为11 个月，供体年龄平均为35.5 岁。在移植时通过楔形切除术获得0 h 对比组病理活检标本，随后进行了HE 染色和油红染色。在移植后4 ～105 d 等不同时间选取了患儿的术后1 ～3 次病理活检组织并进行了HE 染色。通过对比0 h 和移植术后病理活检脂肪变性程度，课题组发现12 例接受活体肝移植的患儿中有11 例脂肪变程度很快在术后得到改善。其中有1 例患儿在实行了活体肝移植术后22 d 后显示具有60%大泡性脂肪变，与供肝相比并无明显改善。但该患儿并无明显生存率差异，6 年后仍存活良好。总体来看，接受了中重度大泡性脂肪肝供肝的患儿术后生存率均较好，供肝脂肪变水平在小儿活体肝移植术后得到大大改善。在进一步的长期门诊随访中，2 例患儿被诊断为T 细胞介导的免疫排斥反应和移植肝失功能。另外，有2 例患儿分别在2 年和10 年后被发现有供体特异性抗体的产生。该研究是在小儿活体肝移植领域仅有的一项针对脂肪肝供肝对小儿术后预后影响的分析。但该研究仅有12 项患者，并且没有针对移植后肝功能等指标进行分析，尚缺乏非酒精性脂肪肝供肝对患儿术后全面的预后影响分析。

我国目前尚未有针对小儿脂肪肝供肝对儿童活体肝移植术后预后的临床研究。在我国最新的小儿肝移植围术期管理专家共识中提出：轻度脂肪肝（脂肪变性＜30%）供者供肝是安全的，中、重度脂肪肝供者应减脂后再进行供肝评估，必要时应行肝穿活检明确脂肪变性程度（证据等级：中；推荐等级：一般性推荐）［10］。该推荐意见所参考文献同样来源于成人活体肝移植经验［11］。以国内单/多中心为主的小儿活体肝移植系统性临床研究可以进一步提供更为精确的证据。笔者对所在中心2019 年4 月至2021 年3 月近2 年约800 例小儿活体肝移植的供体进行了回顾性分析。利用肝脏/脾脏比值初步筛选后，共有＞100 例供体肝脏/脾脏CT 比值提示有脂肪肝（肝脏/脾脏CT比值＞1 为正常肝脏；CT 比值≥0.7 且≤1 为轻度脂肪肝；CT 比值＜0.7 为中重度脂肪肝）。进一步对肝脏/脾脏CT 比值异常供体进行病理组织HE 染色并进行了双盲评分，仅有约30 例供体具有不同程度脂肪肝变性（图1）。该结果表明肝脏/脾脏CT 比值只能作为脂肪肝初步筛选的指标，脂肪肝供肝的确定需要以肝脏病理活检作为“金标准”。进一步对脂肪肝供肝和非脂肪肝供肝的术后生存率分析显示，轻中度非酒精性脂肪肝供肝对小儿活体肝移植术后1 年生存率无显著性影响（数据未展示）。进一步的移植术后移植物功能和更长期的生存率研究仍在进行中。

图1 肝脏/脾脏CT 比值筛选后的供肝HE 染色

借鉴成人活体肝移植脂肪肝供肝的分析，并结合有限的小儿活体肝移植脂肪肝供肝的经验［12-14］，我们可以初步判断：轻度脂肪肝供肝对患儿肝移植术后无明显影响，中重度脂肪肝供肝对小儿活体肝移植预后的影响需要进一步的大样本临床验证。进一步的更为详细地针对小儿活体肝移植术后短期和长期肝功能以及并发症的监测有助于为供体评估提供较为有力的临床证据。此外，针对中重度脂肪肝供肝进行术前减重研究也可以为脂肪肝供肝提供一种较为有效的提高小儿活体肝移植预后的手段。