经颈静脉肝内门体分流术在门脉高压性疾病治疗中的应用

陈超，黄尔炯，吴伟

（温州医科大学附属第一医院 消化内科，浙江 温州 325000）

经颈静脉肝内门体分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS），从上世纪60年代一次经颈静脉胆管造影术中误入门静脉而来。

肝硬化门静脉高压症的治疗包括分流与断流。其中断流包括内镜下断流、外科手术断流和经静脉球囊闭塞逆行栓塞术（balloon-occluded retrograde transvenous obliteration，BRTO）等，而分流包括TIPS、分流手术等。其中TIPS作为已拥有近50年历史的介入手段，目前已不再单纯作为肝硬化门脉高压性出血的补救措施或者等待肝移植患者的过渡，而逐渐成为治疗门静脉高压症的有效治疗手段，而且内覆聚四氟乙烯内膜的可膨式支架的出现，大幅增加了支架的通畅率，使TIPS在治疗门静脉高压中的作用更持久、更有效。

1 TIPS在门脉高压性疾病治疗中的应用

1.1 肝硬化静脉曲张出血

1.1.1 一级预防：肝硬化出血并发症的管理因肝脏基础条件、门脉高压的程度及病史有不同的选择，对出血的管理包括一级预防与二级预防。肝静脉压力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）作为诊断门静脉高压的“金标准”以及严重程度划分指标，已然成为临床诊断、治疗方案选择、预后评价的主要工具，亦有报道证实肝静脉压力梯度与肝纤维化程度、肝癌、肝肾综合征的发生相关[1-2]。近年推出的CHESS测压指南标志着肝静脉压力测量的规范性及其临床地位[3]。只有正规操作获得的HVPG值，才可有效代表门静脉压力程度。

肝硬化静脉曲张的每年的出血风险5%～15%，病死率高达15%～20%，TIPS作为降低门静脉压力的有效手段，理论上可从根本转变门静脉高压的病理生理学基础，降低门静脉压力，预防肝硬化静脉曲张出血，但考虑到TIPS术的操作难度、术后并发症等因素，目前并没有研究支持TIPS在肝硬化静脉曲张出血一级预防方面的作用。对于首次出血的预防，仍推荐药物或者内镜下套扎治疗。已有多项高质量的RCT研究发现，应用HVPG变化监测药物或内镜治疗的有效性，可有效预测肝硬化静脉曲张破裂出血，然而HVPG测量过程较为复杂，且影响因素较多，我们旨在寻找更简便、有效的方式获取更准确的门静脉压力，用于评估药物及内镜治疗的有效性。

1.1.2 二级预防：患者首次出血后，2年内的再发出血率为60%，其一线治疗方案首选NSBBs联合套扎治疗。而几项RCT实验表明TIPS更有效控制出血率，但对死亡率影响不大[4-7]，其原因可能是各种因素导致肝功能的恶化，而肝功能分级才是决定肝硬化预后的主要决定因素。

与食管静脉曲张不同，胃底静脉曲张在HVPG较低时即可发生出血，且可能存在脾-肾分流及其他分流道，目前的研究表明，TIPS比组织胶注射在止血率方面更有优势，但肝性脑病的发生率亦更高，故寻求止血与肝性脑病之间的平衡点成为了TIPS二级预防的关键。急需一个有效的模型预测TIPS术后肝性脑病发生率。

异位静脉曲张出血的发生率较低，但出血率高。传统内镜下治疗方案，套扎或组织胶注射，效果均不佳。一部分研究指出TIPS对这些位置的止血效果较好，且可选择性堵塞滋养血管，阻止再出血的发生。也有研究指出，对于孤立性胃底静脉曲张来说，BRTO同样是有效的止血方案，与TIPS有着相当的止血率，且肝性脑病的发生率更低，但再出血发生率高于TIPS[8]。

肝硬化静脉曲张破裂出血患者中有10%～20%对于药物和内镜治疗反应不佳，这部分患者若仍存在少量出血且情况稳定，可尝试再次行内镜下治疗，若出血量大，则需要行TIPS或者外科断流手术。但相对于TIPS，外科手术的优势并不明显，一项包含四项研究496例患者的回顾性研究指出[9]，相对于TIPS而言，外科手术对控制难治性腹水及反复出血的作用略占优势，但作者对该结论也表示怀疑。对于不能耐受外科手术的患者，TIPS则变成了最后一根救命稻草。但在这部分患者中，由于肝功能恶化及其他的并发症，死亡率仍较高。

目前TIPS的主要地位在于治疗肝硬化静脉曲张破裂出血内镜联合药物治疗失败后的患者，包括急性出血予药物联合内镜治疗后仍持续性出血，或者出血5 d内再次出血的病例。

介于以上的问题，如何选择预后较好的患者并早期行TIPS，阻断肝功能进一步恶化，防止其他致死并发的出现，成了一个问题。目前认为食管静脉曲张或1型和2型胃食管静脉曲张出血的高危患者[Child-Pugh C级（＜14分）或Child-Pugh B级伴内镜可见活动性出血]，应考虑早行TIPS（药物联合内镜治疗后72 h内，但24 h内最佳），对于HVPG＞20 mmHg的病例，24 h内再出血的风险高，且预后较差，而较早行TIPS能明显控制再发出血几率与出血相关死亡率，但不增加肝性脑病的风险。但近年的研究表示对该部分患者的生存时间没有影响。对于该部分患者而言，到底是根据出血症状，还是根据门静脉压力为导向行TIPS，是需要关注的一个问题。

韩国宏教授团队[10]的一项研究指出，对于MELD≥19分，或者Child pugh C级的患者，早期覆膜支架TIPS有利于提高生存率，而对于MELD评分≤11或Child-Pugh A级的患者，生存率并不获益，对于MELD 12～18或Child-Pugh B的患者，则需要更多的研究去验证。而其于2019年5月发表的另一项研究指出[11]，对于Child-pugh B或C级，伴急性曲张静脉出血的患者，早期覆膜支架TIPS相对于常规治疗（内镜下治疗+心得安，必要时行急诊TIPS），可提高无肝移植生存率，但该研究的随访时间仅为1年，仍需更长期的随访验证该结论。

毋庸置疑，TIPS术可以有效降低门静脉压力，治疗和预防门静脉高压导致的消化道出血。它已经成为门脉高压性消化道出血的一个重要的手段之一， 我们认为，在24 h急诊内镜检查和治疗的基础上以门静脉压力为导向的一体化治疗可使患者在最大限度获益。即所有肝硬化出血患者，均在24 h内完成内镜的检查并直接进行内镜下治疗，治疗失败转急诊TIPS或外科手术。出血稳定后测量HVPG，全面肝功能评估，影像学门静脉血管重建，根据HVPG将患者分为口服NSBBs口服联合内镜治疗组（HVPG在12～20 mmHg）和TIPS治疗组（HVPG大于20 mmHg）。服药联合内镜组两月后复查内镜并测量HVPG，如果HVPG下降20%，且内镜见静脉曲张改善者表明治疗有效，继续药物治疗。压力不下降且内镜未见曲张静脉改善者重复内镜治疗直至曲张静脉消失。

1.2 难治性腹水

目前已有6项大型的RCT研究比较TIPS（裸支架）与大量放腹水对难治性腹水的疗效。2007年的一项Meta分析即指出裸支架TIPS比放腹水更有效控制难治性腹水。该分析报告指出，对于胆红素＞5～6 mL/dL，INR＞2，肝性脑病＞2级，肌酐＞3 mL/dL，则不适宜行TIPS术。但亦有回顾性报道指出，对于MELD分数较高（＞15分）的患者，TIPS相对于LVP，并不增加死亡率。另有一项研究表明[12]，采用覆膜支架的TIPS相对于反复大量放腹水联合白蛋白治疗难治性腹水，TIPS可更有效控制难治性腹水且不增加肝性脑病的发生。虽然TIPS可增加难治性腹水患者1年生存率，却不能改善预后。但仍推荐所有难治性腹水患者均应行TIPS。

另有回顾性报道指出[13]，对于采用不同直径支架的覆膜支架TIPS（8 mm、10 mm），10 mm直径能更有效降低静脉压力，减少2年内需再次腹腔穿刺的病例，但术后发生肝性脑病的发生概率均较高，40%左右。10 mm相对于8 mm更有效降低HVPG，但支架术后同样均易发生肝性脑病，意味着在难治性腹水中HVPG可能不是导致肝性脑病唯一的因素。

1.3 门静脉血栓

今时不同往日，门静脉血栓已从TIPS的禁忌征剔除，转而变成了TIPS的适应证。由于穿刺技术以及经验的进步，使得跨越门静脉血栓，建立肝-门静脉同路已成为了现实，血流动力学的改变，使得门静脉血流更顺畅的通过门静脉，汇入肝静脉，有利于门静脉血栓溶解。一项Meta分析指出[14]，TIPS可有效且持久减少门静脉血栓量，且风险较小。但目前该方面的研究较少，有待更多的实验比较TIPS与其他治疗方案的比较，比如抗凝药物。另有一项小样本的研究指出[15]，TIPS对于脾切除术后门静脉血栓的治疗同样有效。

1.4 2型肝肾综合征

肝肾综合征是进展期肝硬化的常见并发症，主要表现为肾小球滤过率下降，而必须排除其他原因导致的肾损害，其中2型肝肾综合征是发展相对缓慢，通常与难治性腹水共同发生，预后较差，肝移植是最有效的治疗方案。目前有效的方案是血管收缩剂联合白蛋白，可以改善逆转肝肾综合征，但对生存率没有明显的改变[16]。从理论上讲，TIPS可降低门静脉压力，改善门静脉血流动力学，虽然多个指南推荐TIPS作为肝肾综合征的标准治疗方案，但可否改善预后的证据却极其有限，故TIPS治疗是否有利于2型肝肾综合征尚不明确。

2 TIPS手术相关注意事项

2.1 TIPS术后肝性脑病

肝性脑病作为肝硬化失代偿期的严重并发症，其发生率可达到25%～43%，尤其在TIPS术后的患者中，该发生率可达到50%[17-18]，既往研究认为肝性脑病是判断肝硬化患者预后的重要因素，韩国宏教授发表的一篇回顾性研究指出，早期发作（3个月内）的肝性脑病患者预后较差，且早期反复发作的肝性脑病患者尤甚。

为此，人们探讨了多种发生减少术后肝性脑病的发生，有研究指出，选择性穿刺门静脉左支能减少术后肝性脑病的发生率[19]，因门静脉左支多接受脾静脉的血流，而门静脉右支多接受肠系膜上静脉的血流，其中术后1年内多个月份随访的肝性脑病发生率均有所降低，但同样不影响生存时间。另一项研究指出，早期饮食干预，即采用低蛋白饮食，可有效减少术后肝性脑病的发生率[20]，但仍需要大样本的实验验证。有一些回顾性研究尝试分析术后肝性脑病的预测因素，其中一项研究指出，胆红素、INR指标与术后肝性脑病的严重程度及发作频率有关[21]，但仍未有合适的模型用于预测术后肝性脑病的发生率。另有研究指出，术后使用质子泵抑制剂，会增加TIPS术后肝性脑病的频率和严重程度[22]。我们在工作中发现患者术后肝性脑病的发生率与术后蛋白摄入量、基础肝功能情况、感染密切相关。

2.2 覆膜与不覆膜

覆聚四氟乙烯的覆膜支架的出现，是TIPS支架技术一项革命性的胜利，一项Meta分析指出，覆膜支架相对于裸支架来说，拥有更高的通畅率以及更低的再出血率[23]，而两种支架之间术后新发肝性脑病发生率没有明显的差别，长期来说，覆膜支架通畅率更高，再狭窄率更低，但有研究指出，两种支架之间的生存时间没有明显差别[24]。有一项研究指出，覆膜支架的通畅率较高，可达到80%[25]。其中对于研究内的腹水患者来说，复查支架通畅度显得尤为重要，覆膜支架使得基础病因为酒精性肝硬化反复出血的Child A-B级的患者预后更好。

2.3 支架直径

在TIPS的操作过程中，可选择的支架直径有很多，扩张球囊的使用使得支架的直径可从4～10 mm自由变换，而支架的直径决定了分流量的大小，同时也反映了TIPS分流有效性。一项研究指出，相对于10 mm的支架来说，8 mm的支架并不会降低分流的功能，但用于预防再出血时会降低肝性脑病的发生率，故而推荐8 mm的支架用于预防再出血[26]。但在实际的工作中，依靠扩张球囊调整置入支架的直径，可有效改善个体的肝性脑病发生率。

2.4 栓塞与非栓塞

在TIPS的操作过程中，可直接进入门静脉系统，观察曲张静脉及分流道，采用有效的栓塞可减少分流道血流，预防再出血，一项回顾性研究表明，TIPS联合胃底贲门血管栓塞，相对于单纯TIPS，有助于减少再出血的发生，但不能减少肝性脑病的发生[27]。而对于肝外分流型肝性脑病，TIPS联合分流道栓塞，可减少肝外分流道，增加回肝血流，可能有助于控制、治疗肝性脑病。

2.5 术后抗凝与抗血小板的选择

TIPS术后狭窄是支架持续有效性的关键，术后支架狭窄或闭塞，致使消化道再出血的几率明显增加，故解决支架的狭窄问题显得尤为重要。覆膜支架的出现，使得支架的通畅率较裸支架明显提高，然而仍有一部分患者发生狭窄或闭塞，尤其在术后一年内。另外用于预防支架狭窄的方案包括抗凝和抗血小板聚集药物，以华法林和阿司匹林为代表，但目前仍缺乏大样本的临床实验。

3 TIPS的预后

对于基础条件较差的患者，TIPS是否能够有效改善预后，这点还存在争论，其中一项（配对）回顾性研究指出，对于MELD评分大于15分的患者，TIPS可延长至少2个月的无肝移植生存时间[28]。一项没有选择人群的回顾性研究指出，不管是否根据Child-Pugh分级和手术时机划分，TIPS均能改善再出血几率，而术后再出血几率仅在TIPS术后PSG＞5 mmHg中升高，且压力改变与术后肝性脑病发生没有关联[29]。

4 TIPS的治疗经验

精准的定位、完美的穿刺、合理的路径、适合的支架、彻底的栓塞以及术后的管理是完成一台TIPS手术的关键。而一项好的技术只有用到合适的患者身上才能使患者真正获益，所以适应症的选择尤为重要。研究表明，Child-Pugh C的患者早期做TIPS是获益的，是否可以考虑这部分患者即使HVPG不是太高也可以早期行TIPS手术。胃底有巨大静脉团，即使门静脉压力不是过高，也易导致出血切内镜治疗风险大，也应早期进行TIPS手术。因此，术前应充分预估并发症的风险，预防肝性脑病的发生。

5 TIPS的前景

有经验显示，部分TIPS术后的患者，肝纤维化的程度得到改善，那么我们是不是可以考虑TIPS降低门静脉压力除了治疗和预防出血还有可能影响肝硬化肝纤维化的进程？动物实验表明脾动脉和门静脉瘘导致的门静脉高压在几个月内会导致动物肝硬化，那么，肝硬化肝纤维化导致的门静脉高压本身会不会反过来成为肝纤维化的独立致病因素呢？如果是这样，TIPS降低门静脉压力就有可能改善肝纤维化。