肠道菌群失调与肝衰竭的关系及中医治疗研究进展

刘 茵

（广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530023）

肝衰竭发病机制复杂，至今仍未完全阐明，但以肠道来源内毒素（LPS）激活Kupffer细胞（KC）为特征的肠源性内毒素血症（IETM）则早为学术界所认可［1］。肠道屏障损伤是造成细菌移位（BT）及继发性IETM的关键促使因素，而肠道菌群紊乱又与肠道屏障损伤关系密切。肠道是人体最大的消化器官和排泄器官，寄生着100万亿个以上的细菌，这些肠道菌群构成了肠道微生态系统［2］。每个人的肠道中至少有4×1013个定殖的微生物细胞，超过1 000万个微生物基因［3-5］。肠道中的共生或原生细菌在疾病的发生中具有重要作用，肠道微生物群系由微生物及其遗传物质构成［6］。肠道和肝脏通过门静脉与体循环进行紧密的双向连接通信。肝脏将胆汁酸和许多生物活性介质释放到胆道和体循环中与肠通信。在肠道中，宿主和微生物对内源性及外源性的生物学代谢底物进行代谢加工，其产物通过门静脉转移到肝脏并影响肝功能［7］。肝损伤可能由各种原因引起，包括病毒感染，毒性损伤及代谢疾病等。肠道微生物群的变化可能诱发或加重肝损伤［8］。这些微生物可能在肝病发病机制中发挥重要作用，现在人们普遍认为，肝损伤是由特殊分子和宿主免疫系统通过库普弗细胞介导的肝脏炎症之间广泛相互作用的结果，这些特殊分子包括乙醛、LPS等。

1 中医学对肝病与肠道关系的认识

中医对肝病的认识与研究有着系统的理论基础和大量文献，不仅仅局限于见“肝病”而治肝。“肝与大肠相通”的专论首见于明代著名医家李梃的《医学入门脏腑》：“心与胆相通，肝与大肠相通，脾与小肠相通，肺与膀胱相通，肾与三焦相通，肾与命门相通。此合一之妙也。”中医藏象理论中述肝的生理功能为肝主疏泄，肝对气机的升发肃降起重要的调节作用。而大肠为传导之官，主变化出焉，其功能是将已消化的水谷排出体外，大肠属金体而兼土性，大肠的传导功能需要肝的辅助，肝的气机升降同样也需要大肠的降浊功能辅佐，大肠的金性又可防肝脏之气升发太过。中医学认为，疾病的发生取决于两个方面：“正气存内，邪不可干”，“邪之所凑，其气必虚”。在肝衰竭患者中，外来邪气侵袭身体，日久则气滞血瘀，正气不足也成必然。慢性肝病患者多为本虚标实，由于不正确的生活习惯可致正气不足，探其实，则多与阳明腑实相关。《素问·五脏别论》曰：“六腑者，传化物而不藏”，又“夫胃、大肠、小肠、三焦、膀胱，此五者……泻而不藏……魄门亦为五脏使，水谷不得久留。”可知腑的生理特点为“通畅”，“壅堵”则是病态，腑气的不通则使病邪之气及与各种糟粕之物留滞于大小肠，从而影响人体的气血循环。

2 肠道菌群失调与肝衰竭发病的关系

慢加急性肝衰竭（ACLF）是在慢性肝病基础上出现的急性肝功能损伤，伴有多器官衰竭发生，而且院内死亡率约为45%～65%［8］。研究表明肠道细菌移位、炎症和免疫紊乱在ACLF的发病中起到了重要作用。肠道与肝脏之间的相互作用被称为“肠-肝轴”，来自肠道的细菌和细菌成分影响肝脏，并与全身炎症和肝脏疾病密切相关［9-10］。细菌移位是由肠肝轴内的多种功能障碍所致。长期细菌移位导致持续的炎症和免疫激活，造成微生态失衡并加剧肝脏疾病。大量证据表明，肠道生态失调可能是内毒素血症的原因，并且从肠道微生物群中转移LPS或其他细菌产物可能诱发肝脏微循环障碍和肝细胞死亡，从而导致ACLF的发病［11］。移位细菌或其产物刺激并激活先天免疫系统，可能会改变适应性免疫系统，导致炎症、肝细胞凋亡和肝功能衰竭［12］。而有益菌则能有助于维持正常肠道免疫屏障，如刺激免疫细胞上的Toll样受体［13］，影响肠黏膜上皮细胞内的基因表达、增加肠道黏膜完整性。研究表明，肠道和肝脏的各种免疫细胞参与ACLF的免疫反应［14-15］。肝脏含有大量先天免疫细胞，如KC、自然杀伤（NK）细胞、自然杀伤T（NKT）细胞和树突状细胞（DC）以及细胞毒性T淋巴细胞（CTL），它们可以直接诱导感染的肝细胞死亡并介导干扰素-γ（IFN-γ）的产生。这些免疫细胞及其产生的细胞因子被认为在ACLF进展中起关键作用［16］。黏膜免疫系统包括黏膜相关淋巴组织和免疫细胞，是免疫系统的重要组成部分［17］。肠道免疫系统通过肠-肝轴与免疫介导的肝损伤密切相关［18］。肠道微生物群落不平衡可以通过ACLF中微生物富集导致更严重的肠道通透性增加和细菌移位，并通过微生物富集增加促炎症状并驱动黏膜损伤。研究表明肠道生态失调与ACLF发病机制有关，微生物群落组成的变化与肝病的严重程度相关［19］。黄培宁等［20］通过对不同菌落数的观察，发现治疗组患者治疗后肠球菌属、双歧杆菌和乳杆菌属的菌落数均较前改善，酵母样真菌菌落数均较治疗后明显降低，结果提示微生态制剂可调整慢性肝衰竭患者肠道菌群失调，减少肠源性内毒素产生，减轻血浆炎性细胞因子表达，从而减轻肠源性内毒素血症对肝脏的损害，可在临床应用。邓桃枝等［21］观察微生态制剂对慢性肝衰竭患者肠道微生态、免疫功能及炎症反应的影响，结果发现，微生态抑制剂治疗后的患者血清TNF-α、IL-1、IL-6水平较对照组明显降低，该研究提示微生态制剂治疗慢性肝衰竭可显著改善患者肠道微生态环境及机体免疫功能，且能抑制机体炎症反应。侯维等［22］发现微生物酵素可改善慢性肝衰竭大鼠肠道菌群屏障功能、微生态稳态，促进肝功能恢复。上述研究表明，肠道微生物群与ACLF疾病的发生发展及预后息息相关。肠道微生物群的变化可能诱发或加重肝损伤，证明微生态紊乱可能在肝脏相关疾病的发生发展中起重要作用，这可能是肠道微生物群和宿主免疫系统之间相互作用的结果。菌群释放的内毒素通过血液进入肝脏，加剧了肝细胞的凋亡，因此我们应重视肠道菌群的调节及其失调带来的内毒素对肝脏的损害，预先进行干预［23］。对于慢性肝衰竭（CLF）患者我们可以通过调节肠道菌群，抑制细菌过度繁殖，从而降低体内血清内毒素水平，减少患者并发症、降低死亡率［24］。

3 中医药调节肝衰竭肠道菌群失调

中医药可在慢性肝病肠道菌群失调中发挥重要作用。陈鹏等［25］发现，热毒清颗粒（由生大黄、赤芍、丹参、生地黄、当归、桃仁、红花、败酱草、水牛角粉等组成）能够显著改善急性肝损伤大鼠的肠道菌群失调，降低LPO（过氧化脂质）水平，认为热毒清颗粒具有调节肠道菌群失调、抗内毒素的作用，可作为治疗肝衰竭肠源性内毒素血症的方法之一。中药方剂赤白散（赤石脂、白及）可正向调节急性肝衰竭小鼠肠道优势菌群、有害菌群生长，改善肠道菌群失调［26］。狗肝菜的主要成分狗肝菜多糖可降低血清炎症因子肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）和一氧化氮（NO）的表达，从而减轻炎症和氧化损伤、抑制LPS/D-氨基半乳糖诱导的肝衰竭［27］。在中药复方赤芍承气汤（赤芍、厚朴、枳实、乌梅、生大黄）治疗肝衰竭的对照试验中，治疗组患者肠道有益菌群明显增加，有害菌群明显减少，生化指标等均显著改善，病死率降低。李海凤等发现赤芍承气汤高位保留灌肠能够显著改善慢加急性肝衰竭患者的肝功能，阻断或减少肠源性内毒素及TNF-α的产生或吸收，并有助于改善肠道菌群紊乱，提高患者存活率［28］。朱文芳等［29］观察温阳解毒化瘀方（由茵陈蒿、薏苡仁各30 g，白术、丹参各15 g，制附片10 g，赤芍60 g等组成）对HBV相关肝衰竭患者肠道菌群的影响，发现温阳解毒化瘀方具有改善肝功能的作用，其作用机制与调节肠道菌群紊乱、减轻肠源性内毒素血症相关。解毒化瘀颗粒（大黄、赤芍、茵陈蒿、白花蛇舌草、石菖蒲、郁金）治疗慢加急性肝衰竭的临床研究表明，该方可较好地改善慢加急性肝衰竭患者肠道菌群结构，缓解内毒素血症，改善肝功能及肠黏屏障功能［30］。以上研究表明中医药治疗肝病有着丰富的临床经验，中医药在治疗肝衰竭肠道菌群失调中可以发挥优势作用，可用于肠道菌群失调的相关疾病的预防及治疗。

4 结 语

综上所述，肠道菌群失调与肝衰竭的发生发展及预后息息相关，但是，肠道菌群失调与肝衰竭的发病关系，许多问题仍不清楚。目前，我们需要进一步明确肠道菌群影响疾病的特异性，并确定其对肝衰竭发病的影响机制。微生物技术的快速发展将有可能在未来为肠道微生物组的复杂性和肝衰竭发病机制提供真实的图景。中医药在调节肠道菌群方面是有确切疗效的，我们可以此为突破点，进行多层次、多途径的纵深研究，深入探讨中医药治疗肝衰竭肠道菌群失调相关机制，可望为肝衰竭临床治疗提供新的、有力的工具。