支气管肺泡灌洗在肺部疾病的应用*

黎平康

(赣南医学院2017级硕士研究生，江西 赣州 341000)

支气管肺泡灌洗(Bronchoalveolar lavage，BAL)是应用纤维支气管镜向支气管肺泡内注入生理盐水，随即进行抽吸收集肺泡表面液体和清除填充于肺泡内等物质进行一系列检查，以达到明确诊断和治疗目的的技术[1]。自Reynolds首次进行人肺支气管肺泡灌洗后，关于BAL的临床研究和应用逐渐广泛，使得临床上对呼吸系统疾病的诊疗获得更进一步的发展，使其更成为了肺部疾病诊疗的重要手段之一。BAL的临床应用包括对肺部疾病的诊断和治疗这两个方面，本文将从这两个方面展开对BAL在肺部疾病的应用的综述。

1 BAL在肺部疾病诊断中的应用

1.1肺部感染当前国内肺部感染的病原学诊断普遍采用痰液标本，但是痰液易受上呼吸道正常定植微生物群污染，限制其对下呼吸道感染诊断的价值。BALF直接取材于病变部位，能大幅减少上呼吸道定植微生物对标本的污染，为临床诊疗提供了更加可靠的依据。肺部感染从病原学角度上可分为细菌感染、真菌感染、病毒感染及其他非典型病原体(如：军团菌、支原体、衣原体、立克次体、卡氏肺孢子虫等)感染。

1.1.1细菌肺部感染性疾病中最常见的是细菌性肺炎,其发病率和病死率高,严重威胁人类健康。有研究[2]发现在社区获得性肺炎患者中BALF细菌培养的敏感度为80%，要高于防污染样本毛刷采样及痰培养(敏感度分别为60%和30%)。孙薇[3]的研究认为BALF对医院获得性肺炎诊断的敏感性为82.4%,特异性为95.2%。倪鸿昌等[4]发现在难治性肺部感染患者中BALF标本的阳性率高于痰液标本。李丽娟等[5]认为BALF检查在免疫低下宿主肺炎患者中病原学诊断阳性率为51%～60%。有研究发现[6]，BAL能提高获得结核分枝杆菌的机会，对痰涂片阴性临床可疑的肺结核患者行BAL检查，其中38%BALF抗酸染色阳性，其敏感性为60%，特异性为91%。对BALF进行涂片抗酸染色、聚合酶链反应、膜-反向斑点杂交技术等检测能提高对结核杆菌的诊断效能。潘永等[7]研究发现使用GeneXpert对肺结核患者的BALF检测其结核分枝杆菌阳性率可高达为80.0%。

1.1.2真菌BAL诊断肺部真菌感染患者的阳性率为87.50%，郏琴等[8]研究发现曲霉和念珠菌是BALF中最常见的病原菌，且其与组织病理学吻合率可达45%。临床中常用半乳甘露聚糖(GM)的水平来反映侵袭性曲霉菌的感染程度，多项研究[9-10]表明BALF的GM检测阳性率显著高于外周血GM检测。Affolter等[11]研究显示BALF中 GM试验诊断的灵敏度为 50%，特异性为73.0%。Oshima等[12]发现BALF中的隐球菌抗原检测敏感度和特异度可高达82.6%和97.8%。李奕等[13]认为对BALF进行组织学检查有助于组织胞浆菌病的诊断，且Hage等[14]报道了BALF中组织胞浆菌病抗原检测的假阳性率仅有 1.8%。焦洋等[15]认为痰、BALF等呼吸道获取样本培养结果对侵袭性念珠菌感染诊断并没有明显的帮助。

1.1.3其他关于儿童巨细胞病毒(CMV)肺炎早期诊断的一项研究[16]认为肺泡灌洗液 CMV-DNA 检测结果较痰 CMV-DNA 检测结果更有意义(BALF组，阳性率 76%，痰液组，阳性率16.7%)。杨麦贵等[17]研究发现BAL能够提高肺部蠊缨滴虫的检出率。BAL还能提高肺部卡氏肺孢子虫的检出率[18]，具有比痰液及肺组织检测更高的敏感性。BALF中嗜酸粒细胞含量的检测是嗜酸粒细胞性肺病的主要诊断方法[19]。Harari等[20]研究证实BAL可辅助诊断肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症；对BALF进行PCR检测能够协助诊断呼吸道合胞病毒、巨细胞病毒、军团菌、衣原体等疾病。

1.2间质性肺疾病(interstitiallungdisease，ILD)ILD是以累及肺间质、肺泡腔和细支气管,致使肺泡-毛细血管功能单位丧失的一组弥漫性肺疾病[21]。最新的国际共识将ILD划分为：①特发性间质性肺炎(如特发性肺纤维化、非特异性间质性肺炎等)；②已知原因的ILD(如有机粉尘过敏性肺泡炎)；③肉芽肿所致 ILD(如结节病)；④其他类型ILD(如肺泡蛋白沉积症)。对支气管肺泡灌洗液(Bronchoalveolar lavage fluid，BALF)成分进行细胞学、生化学及免疫学的检测,结合经支气管镜肺活检或开胸活检有助于为ILD的诊断、发病机制及预后判断提供重要的临床价值[22]。

1.2.1特发性肺纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF)IPF 是指以普通型间质性肺炎为特征性病理改变的慢性炎症性间质性疾病，是临床最常见的一种特发性间质性肺炎[23]。薛洪刚等[24]研究认为，BALF中的中性粒细胞升高及胃蛋白酶显著升高可能是IPF进行性加重的高危因素。Kinder等[25]研究发现，BALF中细胞比例的变化能预测IPF的预后，若淋巴细胞百分比升高，则对于皮质醇激素治疗效果较好，提示预后良好;若以嗜酸粒细胞升高为主，则对于糖皮质激素治疗效果欠佳，提示预后极差,病情已处于终末期阶段。

1.2.2非特异性间质性肺炎(nonspecificinterstitialpneumonia，NSIP)NSIP 是特发性间质性肺炎中的一个独立临床病理学分型。Petrosyan等[26]研究认为，若BALF中淋巴细胞计数≤30%,同时中性粒细胞百分比升高,诊断 IPF的可能性大，若疑似 IPF 患者的 BALF 中淋巴细胞数≥30%，则应考虑是否合并NSIP。

1.2.3过敏性肺泡炎过敏性肺泡炎是反复吸入各种抗原性、低分子物质所引起的弥漫性间质性肉芽肿性肺病。BAL是确诊肺泡炎最敏感的手段之一[27]。Matěj等[28]研究发现，通过比较BALF中PAR-2、IL-4 受体、TNF-α、TGF-β等水平，有助于鉴别过敏性肺泡炎与肺结节病。

1.2.4肺结节病结节病是一种可累及全身脏器的系统性肉芽肿疾病。肺结节病患者BALF中的细胞特征是以淋巴细胞升高明显且以T淋巴细胞升高为主，而且以CD4/CD8的比值升高为特征性表现[29]。通过比较BALF中活化的CD8+细胞与自然杀伤性T细胞的表达水平有助于鉴别结节病与过敏性肺泡炎[30]。

1.2.5肺泡蛋白沉积症(pulmonaryalveolarproteinosis，PAP)PAP是由于肺泡内大量沉积磷脂蛋白样物质所致的一组肺部弥散性疾病。BAL对肺泡蛋白沉积症的诊断有特殊价值，通常BALF呈“牛奶状”,外观呈乳状浑浊液体,静置后沉淀分层,光镜下炎症细胞间有大量形态不规则、大小不等的嗜酸性颗粒样脂蛋白物质，离心后可见稠厚深褐色沉淀物，过碘酸席夫染色阳性[31]。有文献发现[32],PAP患者的BAFL 中SP-A和SP-D水平高于正常人。

1.3肺部肿瘤BAL可通过细胞学、肿瘤标记物及基因学等检测明确周围性、原发性或继发性恶性肿瘤等的诊断，常被人称为“液体活检”。

1.3.1细胞学BAL能直接冲洗病变区域和收集含有脱落肿瘤细胞的BALF,对其进行病理细胞学检查，可以提高癌细胞检出率，朱建勇等[33]研究发现支气管肺泡灌洗液液基细胞学检查诊断周围型肺癌的敏感度为68.18%,特异度为100%，而且对肺腺癌的诊断阳性率更高。BALF中细胞类型的变化能够反应肺癌患者肺组织中的免疫反应，杨红等[34]研究认为可以通过流式细胞术检测肺泡灌洗液淋巴细胞免疫表型,为临床诊断肺部良、恶性病变提供有效依据。Hakoda等[35]研究发现BALF中巨噬细胞内胶原蛋白酶活性在鉴别肺部恶性肿瘤方面有较高的价值。Chen 等[36]发现肺癌患者BALF标本中VEGF浓度明显高于非肺癌患者，其有助于推断肿瘤发生、发展。

1.3.2肿瘤标记物当支气管肺泡上皮发生癌变时，会产生某些肿瘤相关物质(即肿瘤标志物)进入血清及支气管肺泡表面被覆液中。肺癌诊断常用的肿瘤标志物有细胞角蛋白、肿瘤相关的酶和激素、自身抗原癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、神经元烯醇化酶(NSE)、端粒酶等；任芳萍等[37]研究表明BALF中CEA、CYFRA21-1、NSE检测对肺癌诊断的敏感性、特异性、诊断准确率明显优于血清肿瘤标记物检测。罗世林等[38]研究认为BALF中CEA诊断肺癌的敏感性为85%，特异性为 58.8%。刘国田等[39]研究提示检测BALF中NSE对小细胞肺癌敏感性显著高于非小细胞肺癌以及CYFRA21-1是诊断非小细胞肺癌的极具价值的肿瘤标志物。陈元菁研究[40]表明联合检测BALF中的CEA、CYFRA21-1、NSE可以提高肺癌诊断的灵敏度及特异度至62.3%、82.0%。韩云峰等[41]的mate分析认为BALF中端粒酶活性是具有很高敏感性的肺癌肿瘤标志物。

2 BAL在肺部疾病治疗中的应用

2.1肺部感染BAL对肺部感染性疾病有较好的治疗效果如肺脓肿、重症肺炎、呼吸机相关肺炎等。肺脓肿患者通常全身应用抗生素效果差，通过BAL对肺脓肿进行冲洗可充分引流脓液，同时给予局部用药可减少抗生素用量显著提高疗效，缩短疗程。对于重症肺部感染时应用BAL可以清除气道分泌物，改变气道局部环境，并根据BALF培养结果，指导抗生素使用，提高治疗效果。马建永等[42]报道104例肺脓肿进行BAL治疗，治疗组总有效率82.7%,显著高于对照组的55.8%；任朝凤等[43]报道得出相似的结论，治疗组22例痊愈，2例好转，3例无效，有效率明显优于对照组。宋嫣瑾等[44]报道168例肺部真菌感染患者进行BAL抗真菌治疗研究中灌洗组治疗效率为90.5%，高于对照组的 66.7%。 国内多个研究[45-46]报道对呼吸机相关肺炎患者联合BAL有助于感染的控制，缩短机械通气时间，降低病死率。刘清彪等[47]研究发现BAL对小儿重症支原体肺炎有明显的治疗作用,其观察组治疗有效率96.0%明显高于对照组治疗有效率为76.0%。

2.2肺不张BAL常用于肺部感染所致气道阻塞引起肺不张的急重病情，其直接清除支气管分泌物，畅通支气管，使萎陷肺组织复张。梁昆峰等[48]认为BAL治疗重症肺炎并肺不张能够有效解除支气管阻塞，其研究中42例试验组肺复张率达到 88.09%,治愈率达到59.62%。袭学芹等[49]研究认为对支原体肺炎肺不张的患儿进行BAL可使肺不张复张率明显提高。

2.3尘肺尘肺是因长期吸入的生产性粉尘在肺内潴留引起的肺组织弥漫性纤维化为主的全身性疾病[50]。因此，清除吸入肺内的粉尘颗粒是治疗尘肺病的关键。BAL通过机械冲洗可以直接促进肺内粉尘HE 致纤维化因子排出，从而患者改善症状并阻止其病情继续进展。李堃[51]选取50例尘肺患者采用BAL治疗，治疗后治疗组患者的PaO2显著高于对照组(P<0.05),可以有效改善症状。当尘肺合并感染时，BAL可以清除痰液并有效地控制感染，李兴纪[52]研究对39例煤工尘肺合并肺部感染患者给予BAL治疗，其临床总有效率高达97.4%。

2.4肺泡蛋白沉积症BAL是治疗PAP的有效方法，机械灌洗可以清除肺泡内的脂蛋白物质，使肺泡的功能得到恢复，症状明显缓解。严薇等[53]报道35例PAP患者给予肺灌洗治疗后症状和体征明显改善。陈淑靖等[54]亦报道证实肺泡灌洗能有效治疗 PAP。

2.5利用外源性肺表面活性物质对急性呼吸窘迫综合征的灌洗治疗肺表面活性物质是一层存在于肺泡表面的物质,作用是降低肺泡气液界面的张力,防止肺泡萎陷不张。肺表面活性物质功能异常可常导致儿童及成人的急性呼吸窘迫综合征发作。有国外文献[55]报道将较大容量稀释的外源性PS溶液进行BAL，能改善患者氧合提高其存活率。

3 小 结

BAL检查在过去40余年中被广泛的应用临床，对肺部疾病的诊断和治疗中起着重要作用。BALF的培养可获取肺部感染病原学信息，同时对BALF进行细胞学、酶学、免疫学亦可明确肺部疾病的诊断。在灌洗的过程中对痰液、坏死物、渗出物的进行清除，联合抗炎、抗渗出、调节免疫、补充PS等治疗，提高疾病的治疗效果。随着麻醉、监护、插管技术及机械物理技术的发展，BAL将对于肺部疾病的诊疗起着更重要的作用，目前BAL存在的局限性包括:(1)BALF病原学阳性率受到如抗生素使用时间、病情严重程度及不同类型肺部感染因素的影响；(2)在肺部感染性疾病BAL操作中灌入和回吸收的液体量、取样区域大小的差异以及定量培养的方法等方面均缺乏统一的标准。因此需要进一步研究来规范临床BAL的运用。相信随着BAL技术和实验方法的不断进步，其将在肺部疾病的诊断和治疗中发挥更大的价值。