注射甲状旁腺素相关肽6个月后停药18个月骨密度随访

刘洁 晁爱军 曹虹 王莉

天津医院骨内科，天津 300211

随着人口老龄化的加剧，骨质疏松已经成为一个严重的社会性问题，甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)可以有效地提高骨密度(bone mineral density，BMD)，减少骨折的发生。因为动物实验中发现持续注射PTH可以造成骨肉瘤的发生，目前推荐注射PTH不超过2年。PTH治疗费用比较高，每天注射也不方便，短期应用对于骨密度作用如何，其作用能够持续多久，尚没有研究报道。

1 对象与方法

1.1 对象

于2008-2012年在天津医院骨质疏松门诊就诊并采用PTH 1-34治疗的绝经后骨质疏松患者。同时选取年龄匹配的绝经后骨质疏松患者作为对照。

1.2 入排标准

1.2.1入选标准：必须符合以下所有的标准。(1)至少绝经3年，年龄45～75岁，可以独立行走的绝经后妇女，体质量指数为18～30 kg/m2。(2)患者的腰椎解剖结构适于双能X线骨密度测量，不能有影响骨密度测定的严重脊柱侧弯、骨骼创伤和骨科手术后遗症，其中至少有2个相邻的腰椎可以被测定，双能X线仪测得的腰椎(L2～4)或股骨颈骨密度，至少小于等于健康妇女峰骨密度平均值的-2.5SD。(3)本人或授权家属同意参与本研究并签署知情同意书。

1.2.2排除标准：有下列一项者则排除。(1)6个月内曾使用过影响骨代谢的药物，如雄激素、促蛋白合成类固醇、双膦酸盐、肾上腺皮质激素、雌激素、氟化物，3个月内曾使用过降钙素、重组人甲状旁腺素。(2)患有严重的心血管、肝损害(ALT、AST大于正常上限2倍)，肾功能损害(Cr>177 μmmol/L)。(3)除骨质疏松外患有其他代谢性骨病，包括甲状旁腺功能亢进、甲状旁腺功能减退、派杰氏骨病、骨软化和成骨不全等。(4)空腹血糖≥7.0或糖尿病患者。(5)5年内曾患过癌症。(6)2年内曾患肾结石和尿路结石。(7)严重胃肠吸收功能障碍。(8)有使用违禁药或有吸毒和酗酒史，过敏体质。(9)近1个月内参加过其他药物验证者。

1.3 研究方法

用药方案：PTH 1-34组每天给予PTH 1-34(复泰奥，礼来公司)20 U皮下注射，同时给予阿法骨化醇0.5μg/d和元素钙600 mg/d口服；对照组口服阿法骨化醇0.5μg/d和元素钙600 mg/d，治疗时间6个月，然后停药。

在治疗前、治疗6个月、停药18个月(试验第24个月)后分别采用Hologic QDR 4 500 W型骨密度仪测定受试者腰椎2～4椎体(L2～4)、股骨颈和全髋的骨密度，股骨颈选择测量左侧，如果左侧股骨颈有影响测量的因素则测定右测。比较治疗6个月及停药18个月后骨密度与基线值变化的百分比。为了排除个体值差异过大对整体的影响，本研究还考察了个体变化，即如果停药后测得值高于基线值则认为属于骨密度改善组，如果低于或等于基线值则属于未改善，比较PTH 1-34组和对照组在停药18个月时的改善率是否相同。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 一般情况

共纳入了32例接受PTH 1-34治疗的患者及26例对照患者。所有受试者基线资料见表1，两组基线值均大于0.05，资料具有可比性。在停用PTH 1-34后，所有受试者未再服用其他抗骨质疏松药物。

表1 受试者基线资料Table 1 Baseline characteristics of subjects

2.2 随访6个月及24个月腰椎、全髋及股骨颈较基线BMD变化

与基线相比，6个月时腰椎骨密度，PTH 1-34组平均增加了1.115%，而对照组下降了1.773%，两组比较差异有统计学意义[(1.115±3.711)% VS (-1.773±2.626)%，P<0.05]；停药18个月时随访发现腰椎骨密度在PTH 1-34组平均增加了2.210%，对照组则下降了2.004%，两组比较差异有统计学意义[(2.210±8.171)% VS (-2.004±5.065)%，P<0.05]。见图1。6个月时全髋骨密度变化在两组差异没有统计学意义[(-0.498±2.871)% VS (-1.255±3.02%，P>0.05]。停药18个月时PTH 1-34组骨密度较基线下降0.734%，而对照组下降了3.271%，两组比较差异有统计学意义[(-0.734±4.266)% VS (-3.271±3.003)%，P<0.05]，见图2。股骨颈骨密度无论是6个月还是停药18个月，两组的骨密度变化差异均没有统计学意义(P>0.05)，变化率分别为(0.127±4.912)%、(1.959+4.065)%，停药18个月时分别为(-1.854±4.184)%、(-2.704±2.659)%，P>0.05，见图3。

图1 随访6个月和24个月的腰椎骨密度变化百分比(P<0.05)Fig.1 Percentage changes in lumbar spine BMD between 6 months and 24 months (P<0.05)

图2 全髋骨密度变化百分比(6个月，P>0.05，24个月，P<0.05)Fig.2 Percentage changes in total hip BMD (6 months, P>0.05, 24 months, P<0.05)注：与对照组比较，#P<0.05。

图3 股骨颈骨密度变化百分比(6个月和24个月，P>0.05)Fig.3 Percentage changes in neck of femur BMD (6 months and 24 months, P>0.05)

2.3 停药18个月时骨密度较基线增加情况

表2显示了与基线比较，两组受试者在停药18个月时骨密度高于基线人数的百分比。

表2停药18个月时骨密度较基线增加人数及百分比(n/%)

Table2Percentage of participants whose BMD increased form baseline at 18 months after drug withdrawal (n/%)

组别腰椎全髋股骨颈PTH 1-34(n=32)22/68.7518/56.2512/37.50对照(n=26)5/19.244/15.385/19.24χ2值14.13810.1752.311P值0.0000.0010.128

腰椎骨密度PTH 1-34组有22例(68.75%)高于基线，而对照组有5例高于基线值，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)；全髋骨密度，PTH 1-34组有18例高于基线值，而对照组仅有4例高于基线值，两组百分比的差异有统计学意义(P<0.05)；在股骨颈骨密度比较中，PTH 1-34组有12例高于基线，而对照组有5例高于基线，两组比较差异没有统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

骨质疏松症造成的脆性骨折严重影响了人们的生活质量。骨密度的改善能够减少骨折的发生。骨质疏松的治疗是终身的，但终身的治疗并不代表终身的服药。目前骨质疏松的治疗包括抗骨吸收和促进骨形成两个方面。

PTH 1-34是甲状旁腺素1-34结构片段，具有甲状旁腺素活性，属于促骨形成药物，但其费用较高，且由于在动物实验中出现骨肉瘤[1]，PTH 1-34的应用建议不超过24个月。停用抗骨质疏松药物后，不论是甲状旁腺片段还是双膦酸盐，骨密度都可能出现不同程度的下降。应用PTH 1-34 2年后，如果不给予干预治疗，骨密度会出现明显的下降，全髋可能下降(4.5±3.6)%，腰椎下降(10.0±5.4)%[2]。在唑来膦酸应用3年后的扩展研究中，中止唑来膦酸的应用后，髋部的骨密度也出现了下降，但腰椎骨密度得以维持[3]。在绝经后汉族妇女中，短期应用PTH 1-34 6个月对骨密度的影响如何，停药后效果能够维持多长时间尚未有研究报道，本研究探讨短时间应用是否可以改善骨密度，停药后其作用能够维持多少时间。

动物实验发现，间断注射PTH可以减少小梁骨成骨细胞的凋亡，而在皮质骨，间断注射PTH则通过影响成骨细胞前体细胞起到促进骨生成的作用[4]。在日本曾经对PTH 1-34上市后进行了调查研究，在这项研究中，60.8%的受试者至少完成了18～24个月的PTH 1-34治疗，结果发现对于腰椎、全髋和股骨颈的骨密度均有改善作用[5]。一项在中国人进行的研究中，Zhang等[6]发现，绝经后骨质疏松妇女注射重组人甲状旁腺素片段1-34治疗6个月，与基线相比可以使腰椎1～4的骨密度增加5.51%，而股骨颈骨密度增加0.65%，前者差异具有统计学意义而后者统计学检测没有差别。本研究发现，在治疗6个月后腰椎骨密度与基线比较，升高(1.115±3.711)%，而对照组下降了(1.773±2.626)%，停药后18个月的随访发现，PTH 1-34组腰椎骨密度较基线增加(2.210±8.171)%，对照组则较基线值下降了(2.004±5.065)%，两组比较差异具有统计学意义。停药18个月时，PTH 1-34组有68.75%的受试者骨密度不低于基线水平，而对照组仅有19.24%的骨密度不低于基线水平，两组间比较差异有统计学意义，表明PTH 1-34对腰椎的作用至少可维持到停用18个月后。6个月时PTH 1-34组全髋骨密度下降了(0.498±2.871)%，对照组下降了(2.004±5.065)%，两组比较无明显差异。停药18个月时PTH 1-34组下降了(0.734±4.266)%，而对照组下降(3.271±3.003)%，两组比较差异有统计学意义，表明6个月的PTH 1-34治疗虽然当时未能取得有统计学意义的变化，但其可以延缓全髋骨密度的丢失，停药后这一作用至少可持续18个月。停药18个月时PTH 1-34组有56.25%的受试者骨密度不低于基线值，而对照组只有15.38%的受试者骨密度不低于基线值，表明PTH 1-34对于全髋的骨密度有保持作用。而对股骨颈骨密度而言，不论是6个月还是停药18个月，两组间的骨密度变化差异没有统计学意义，6个月时为(0.127±4.912)% VS (1.959±4.065)%，停药18个月时为(-1.854±4.184)% VS (-2.704±2.659)%。在停药18个月时，PTH 1-34组有37.5%的受试者的骨密度不低于基线值，而在对照组则为19.24%，两组间差异没有统计学意义，表明6个月的PTH 1-34治疗对于股骨颈骨密度没有明显作用。本研究表明对于中国女性，PTH 1-34 6个月的治疗可以改善腰椎的骨密度，而且这个作用可以持续到停药后的18个月。对于全髋骨密度，停药后会见到骨密度的下降，但其幅度低于对照组，表明注射PTH 1-34后可以延缓全髋骨密度的丢失。但对于股骨颈的骨密度而言，6个月的注射不能改善其骨密度，与其他更长时间应用的研究结论相似。

PTH可以减少动物模型中硬化素的表达，加强Wnt信号通路，增加破骨细胞和成骨细胞数量，减少成骨细胞凋亡[7]。研究表明，即使每周注射一次甲状旁腺素持续1年，也可观察到骨密度的增加[8]。但PTH 1-34停药后为什么作用仍然会持续存在呢？I型胶原C端交联αα/ββ比例代表着I型胶原异构化的程度。有研究表明，注射甲状旁腺素1年时，I型胶原异构化的标志物比例没有变化，但停用PTH 1年，I型胶原异构化标志物比例则增加，表明PTH注射存在着延迟效应，可能与骨的重塑有关[9]。本研究发现，即使只注射6个月的甲状旁腺素相关肽，在停药后18个月时，仍有半数以上观察对象腰椎骨密度高于基线水平，与对照组比较差异有统计学意义。在全髋骨密度比较中，虽然在治疗6个月时相对于对照组，治疗组对于全髋骨密度的作用并未显示出优势，但持续随访发现停药后18个月，治疗组对于全髋骨密度的维持还是优于对照组，但在股骨颈甲状旁腺素相关肽则不存在类似效应。

由于存在检验误差，一般认为骨密度改善至少高于最小有意义变化才算真正有意义的变化，本研究中平均改善水平很少，而反映个体差异的标准差却很大，表明药物治疗的个体差异比较明显。

在笔者的随访中，两组受试者均未有骨折发生，因试验例数过少，还不能肯定注射PTH 1-34 6个月是否可减少脆性骨折的发生，而且这种保护作用在停药后可以维持多久还需要更大样本数量的研究。

本研究中没有严重不良事件发生，其他不良反应在两组中发生均比较低。表明6个月的PTH 1-34治疗能够很好耐受。

综上所述，注射重组人甲状旁腺素相关肽6个月停药，腰椎骨密度优于对照组，全髋和股骨颈骨密度在试验组和对照组没有差别，在停药18个月随访时，腰椎骨密度试验组仍优于对照组，全髋骨密度试验组优于对照组，在股骨颈骨密度两组没有区别。停药18个月时，试验组有68.75%的受试者腰椎骨密度仍然高于基线水平，全髋骨密度有56.25%的受试者仍然高于基线水平。表明6个月的重组人甲状旁腺素相关肽治疗可以改善中国绝经后骨质疏松妇女腰椎和全髋的骨密度。