司维拉姆治疗维持性血液透析患者微炎症及高磷血症疗效观察

杨 成 任星峰 肖瑞峰

尿毒症维持性血液透析(MHD)患者普遍存在的微炎症状态以及高磷血症、钙磷代谢紊乱，会导致其发生各种严重并发症。微炎症状态可能导致心血管事件、重症肺炎、营养不良、促红素抵抗、肿瘤等。高磷血症可能导致钙磷代谢紊乱,引起继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)，出现矿物质和骨异常(MBD)；高磷血症与终末期肾脏病(ESRD)患者冠状动脉钙化密切相关，是慢性肾功能不全患者心血管事件和死亡的重要危险因素之一[1，2]。司维拉姆是一种问世不久的新型磷结合剂，能有效降低血磷，并且有研究显示，该药物还有减轻尿毒症患者微炎症状态的作用。本文观察明确司维拉姆改善MHD患者微炎症状态和高磷血症的临床效果。

1 资料与方法

1.1 病例和分组

选取2017-07—2018-07在本院行MHD治疗患者60例，经过本院伦理委员会批准，患者也签署了知情同意书。MHD患者纳入标准：⑴维持性血液透析治疗6个月以上；⑵血清钙水平在2.5mmol/L以下(血清钙>2.5mmol/L时使用非含钙磷结合剂)，血清磷水平均在1.7mmol/L以上；⑶无精神疾病；⑷一般营养状况良好。排除：⑴急慢性感染、慢性炎症性疾病(如结缔组织病，溃疡性结肠炎等)、大出血、严重心脑血管疾病、原发性甲状旁腺功能亢进者；⑵对碳酸司维拉姆过敏者；⑶恶性肿瘤；⑷中途不配合者；⑸肝功能异常者；⑹使用铁剂者。随机分为实验组与对照组各30例，实验组患者中慢性肾小球肾炎7例，糖尿病肾病10例，高血压肾病9例，慢性肾小管间质病变3例，不明病因1例。对照组患者中慢性肾小球肾炎10例，糖尿病肾病8例，高血压肾病10例，慢性肾小管间质病变2例。两组性别、年龄、血压、肾功能、血钙磷水平、血炎症指标水平等分布差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组各30例患者治疗前各临床资料比较

1.2 治疗方法

所有患者均由护士行健康教育，控制高磷食物的摄入，低盐、低脂、优质蛋白饮食。全部病例采用碳酸氢盐常规血液透析，4h /次，3次/周。透析液钙浓度为1.5mmol/L，使用聚醚砜膜透析器(日本尼普洛公司，型号ELISIO-170H)，均不复用。透析期间常规使用低分子肝素抗凝。在此基础上实验组给予碳酸司维拉姆片(诺维乐，规格：800mg，赛诺菲制药公司，批号8W1291)，800mg 随餐口服，3次/日。对照组给予醋酸钙片(规格：0.667g，昆明邦宇制药公司，批号181201)，2.001g 口服，3次/日。两组疗程均为12周。

1.3 观察指标

治疗前及治疗12周后，抽取患者静脉血4ml，置入无抗凝剂试管中，离心取血清。采用酶联免疫法测定TNF-α和IL-6 (试剂盒由深圳达科为公司提供，操作步骤按照说明书)。使用美国罗氏公司全自动生化分析仪及配套试剂，测定hs-CRP、血清钙、血清磷、钙磷乘积、iPTH、BUN、Scr、血清白蛋白、血清铁蛋白、血清碱性磷酸酶。余1ml置入EDTAK2抗凝管中混匀，应用日本希森美康公司血球分析仪(SE-2100型)及配套试剂测定血红蛋白。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后各项炎症指标比较

实验组患者治疗后hs-CRP、TNF-α、IL-6血清水平均较治疗前明显下降(P<0.05)，对照组治疗后上述指标与治疗前无明显差异(P>0.05)；实验组治疗后各项炎症指标较对照组治疗后明显下降(P<0.05)。见表2。

2.2 两组患者治疗前后血清钙/磷水平、钙磷乘积和iPTH比较

实验组和对照组患者治疗后血清磷、钙磷乘积、iPTH均较治疗前明显下降(P<0.05)；实验组治疗后血清磷、钙磷乘积、iPTH均低于治疗后对照组(P<0.05)。见表3。

表2 两组患者治疗前后各项炎症指标比较均=30)

表3 两组患者治疗前后血钙/血磷、钙磷乘积、iPTH比较均=30)

2.3 两组患者治疗前后肾功能指标比较

实验组患者治疗后BUN、Scr水平较治疗前明显降低(P<0.05)；实验组治疗后BUN、Scr水平低于治疗后对照组(P<0.05)；对照组肾功能治疗前后无明显差异(P>0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后肾功能指标比较均=30)

3 讨 论

中国随着老龄化进程的加速，慢性肾脏病(CKD)的发病率也逐年上升。截止2016年，在我国一亿多CKD病人中，MHD患者约45.4万。如何改善血透患者微炎症状态和高磷血症这两个血透常见并发症(也是血透患者死亡的重要危险因素)。提高生存质量和长期生存率成为临床医务工作者面临的重大课题。

研究显示，约有35%—65%的MHD患者存在微炎症状态[3，4]。微炎症状态会导致动脉粥样硬化的快速发展，使心血管事件发生风险明显增高；微炎症状态会损伤胃肠道粘膜，导致贫血、低蛋白血症等；微炎症状态还会导致促红细胞生成素抵抗、淀粉样病变等。改善微炎症状态对改善MHD患者预后意义重大。目前临床上针对血透患者微炎症状态的治疗药物并不多，Matsushita等[5]报道司维拉姆可以明显减轻CKD患者的炎症反应，其机制可能是通过增加胎球蛋白A水平，从而减少内皮系统对终末化糖基产物、血清内毒素的吸收。司维拉姆还可减少体内氧自由基的生成， 减轻氧化应激损伤， 减轻内皮功能紊乱。另外，司维拉姆在肠道内以多聚体的形式存在，可以吸收肠道内的部分代谢废物如Scr、BUN等，减少肠道内炎症因子的吸收。本文选取的炎症指标中，hs-CRP主要由肝脏合成分泌，对内皮细胞有直接促炎作用，能诱导动脉粥样硬化斑块形成，导致心血管疾病的发生；检测hs-CRP水平能很好地反映MHD患者因高磷血症出现的炎症反应，是微炎症反应的标志物[6-8]。TNF-α是常见的促炎细胞因子，可诱导白细胞在炎症局部聚集，并刺激单核-巨噬细胞和血管内皮细胞等产生细胞因子，并具有刺激IL-1表达的作用[9]。IL-6参与多种细胞功能调节，能促进T、B淋巴细胞增殖分化，参与免疫调节，被公认为重要炎症相关细胞因子。本研究给予MHD患者口服司维拉姆12周后，上述三种炎症指标均较治疗前明显下降，且其下降程度较使用醋酸钙片对照组更明显(P<0.05)。证实司维拉姆可以明显改善MHD患者的微炎症状态。

高磷血症是MHD患者另一个常见并发症，长期高磷血症会刺激机体甲状旁腺分泌大量甲状旁腺激素(PTH)，进而引起SHPT，导致钙磷代谢紊乱及转移性钙化。钙磷可沉积在心血管、肾脏等软组织，诱发冠状动脉、颈动脉以及心脏瓣膜等组织钙化[10]，大大增加心血管疾病风险。高磷血症是MHD患者死亡的独立危险因素[11]，血磷每上升1mg/dl，全因死亡风险会上升26%[12]。司维拉姆不含钙/金属，不会被人体吸收，完全从粪便排泄[13]；能有效降低血磷，改善酸碱平衡。国外学者报道，CKD 3-5期患者与含钙的磷结合剂相比，司维拉姆能很好地降低全因病死风险[12]，这可能与其降低血磷水平有关，而与钙负荷无明显相关性。本研究中，口服司维拉姆12周的实验组患者血清钙、磷、钙磷乘积、iPTH以及肾功能等指标均较治疗前明显下降，并且低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；表明司维拉姆可以明显降低高磷血症，改善钙磷代谢紊乱，改善肾功能。这也与国内学者的报道结果[2]相一致。

综上所述，对MHD患者采用司维拉姆治疗，能够显著改善患者的微炎症状态，降低高磷血症，改善钙磷代谢紊乱，改善肾功能。但本研究纳入病例数较少，观察时间较短。其长期疗效以及是否存在不良反应，均有待于进一步观察。