阿托伐他汀钙片联合乙酰半胱氨酸对脑血管介入治疗术后造影剂肾病的预防作用

黄 巧 刘感哲 陈文莉

造影剂肾病(CIN)已成为医源性急性肾损害的常见原因之一，一般表现为非少尿性和/或无症状性肾功能急剧下降[1]，目前，公认CIN的急性肾功能损伤标志为排除其它原因后，血管内注射造影剂24—48h后出现血清肌酐(Scr)水平较基线升高>25%或绝对值升高大于44.2μmol/L。已有研究表明高脂血症加重造影剂所致肾损害，采用他汀类降脂药物，可通过抑制核因子κB活性而减少细胞因子与自由基对肾脏的损伤。合并糖尿病和慢性肾脏病患者，在接受冠脉或外周动脉造影剂注射前后使用他汀类药物可以预防CIN的发生[2，3]。即乙酰半胱氨酸可以通过直接清除活性氧(ROS)减轻自由基对核酸、蛋白质的氧化，还可通过调节血管收缩因子的生成改善微循环，减轻缺氧损伤。虽然对乙酰半胱氨酸能否有效预防CIN，尚存争议[4]，但临床仍对高风险患者使用乙酰半胱氨酸。本研究采用前瞻性、随机对照方法，观察脑血管介入术后患者在水化治疗及常规剂量阿托伐他汀钙片基础上应用乙酰半胱氨酸对CIN的预防效果及安全性。

1 对象与方法

1.1 病例和分组

选取2017-01—2018-07 在本院行择期脑血管介入患者200例，其中男112例，女88例，年龄38岁—79岁；平均(68.9±6.5)岁。入选标准：具有介入诊疗的指征；介入前2周内未使用他汀类、乙酰半胱氨酸药物。排除标准：术前2周内使用过造影剂患者；急性心肌梗死、急性脑血管疾病、严重肾功能不全患者[肾小球滤过率(eGFR)<30ml/(min·1.73m2)]；心源性休克、严重心功能不全[左心室射血分数(LVEF)<45%]、低血压(收缩压<80mmHg)患者；活动性肝病、严重肝功能损害[丙氨酸氨基转移酶(ALT)>正常值3倍]、感染性疾病患者；肿瘤患者；电解质紊乱、凝血功能异常、甲状腺功能异常者。按随访数字表法将入选200例患者分为常规阿托伐他汀钙片治疗组(对照组n=112)和阿托伐他汀钙片联合乙酰半胱氨酸治疗组(观察组，n=88)，两组患者性别、年龄、吸烟史、糖尿病史、收缩压、血红蛋白、总胆固醇、LVEF、造影剂用量、水化量、eGRF及用药情况等比较，差异无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 治疗方法

对照组：术前2天开始给予阿托伐他汀钙片(辉瑞制药有限公司，国药准字H20051408)20mg，1次/晚，直至术后，长期服用；观察组：术前2天开始给予阿托伐他汀钙片20mg(1次/晚)和乙酰半胱氨酸注射液(杭州民生药业有限公司，国药准字H20051788)4g/天。直至术后2天，开始改用与对照组相同的药物和治疗方法。此外，二组患者均在手术前、后的6—12h常规给予等渗生理盐水，以1ml/(kg·h)速度水化。二组患者所用造影剂均为碘克沙醇(江苏恒瑞医药有限公司，国药准字H20103675)。对合并高血压患者，结合病情及临床治疗指南选用β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂(ACEI/ARB)、钙拮抗剂等减压治疗。行脑血管造影术患者术前均口服阿司匹林肠溶片(拜耳医药有限保健公司，国药准字J20080078)100mg/天，至少7天。需选择支架植入手术的非脑出血患者在术前口服阿司匹林肠溶片300mg/天及硫酸氢氯吡格雷片(赛诺菲安万特制药有限公司，国药准字J20080090)300mg/天，至少7天；并在术后口服阿司匹林肠溶片100mg/天及硫酸氢氯吡格雷片75mg/天。

1.3 CIN判断标准[5]

按照2012年国际肾脏组织(KIDGO)指南要求，以患者在应用造影剂后48—72h内Scr水平较原有基础升高>25%，或绝对值升高>44.2μmol/L为CIN。

1.4 主要观察指标及检测方法

所有患者均与术前24h和术后24h、72h空腹取静脉血3ml置于无抗凝试管中，送本院检验科用深圳迈瑞BS-800型全自动生化分析仪及原厂配套试剂，按常规方法检测手术前、后24h及血清胱抑素C(CysC)、Scr、血尿素氮(BUN)及术后72h Scr水平。

1.5 不良反应观察方法

于住院期间临床观察、记录二组患者的不良反应，包括胃肠道不适、肌无力表现以及肝、肾功能指标异常等。

1.6 统计学处理

2 结 果

2.1 两组CIN发生率比较

200例患者共14例(7.00%)发生CIN。对照组发生率为10.71%(12/112)，观察组为2.27%(2/88)，观察组CIN发生率明显低于对照组(χ2=5.394，P<0.01)。14例CIN患者于介入术后14天再次复查肾功能，其水平均回复至术前基线水平。

2.2 两组介入手术前后肾功能指标变化

术前24h，2组患者的Cys C、Scr、BUN水平差异均无统计学意义(P>0.05)。术后24h，观察组Cys C水平较对照组显著降低(P<0.05)，Scr及BUN与对照组相比无统计学差异(P>0.05)；术后72h，观察组Scr水平较对照组显著降低(P<0.05)。见表2。

表2 二组患者治疗前后血尿肾功能指标比较

2.3 多因素Logistic回归分析

以常规剂量阿托伐他汀钙片联合乙酰半胱氨酸及CIN相关高危因素如糖尿病、造影剂用量、LVEF(%)、贫血、年龄等影响CIN的因素为自变量，以有无CIN为因变量进行多因素Logistic回归分析，结果表明常规剂量阿托伐他汀钙片联合乙酰半胱氨酸(OR=0.252，95%CI 0.068～0.931，P=0.039)是CIN的保护因素，见表3。

表3 多因素Logistic回归分析(n=200)

2.4 两组不良反应比较

住院期间，观察组患者无一例出现明显肝损害、肌无力等不良事件，对照组有一例患者出现间断恶心不适，可以耐受。

3 讨 论

CIN是当前介入造影术中的重要问题，将近50%的患者是由于介入造影术中造影剂的应用所引发，对于CIN的发病机制尚无统一结论。目前大多数观点认为是多因素共同作用的结果，包括造影剂对肾脏组织的直接毒性作用、氧化应激损伤、肾内血管收缩、肾脏局部组织缺氧、免疫反应等[6]。治疗CIN，目前尚无确切有效方法，有效预防控制成为解决问题的重要措施。

KIDGO指南和欧洲泌尿生殖放射协会仍然将Scr作为诊断CIN 的金标准。但有研究认为，Cys C 作为评估CIN指标有较多优越性，因其无组织特异性，产生恒定，不受性别、体重、年龄、体表面积、饮食因素影响等[7]。我们本次临床观察提示，Cys C对急性肾损伤的敏感性高于Scr，其在术后24h即显著降低，而Scr在术后72h才有明显降低，这与彭莉等[8]研究认为Cys C对于CIN有早期预测价值的观点相一致。

他汀类药物是一种3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，具备减弱氧化反应、降低炎症反应、阻碍泡沫细胞构成、平稳斑块等功效[9]。且能降低动脉粥样硬化的发生发展，降低缺血、缺氧症状的出现，目前已作为脑血管疾病预防及治疗的基本用药。乙酰半胱氨酸是细胞内还原性谷胱甘肽的前体，可作为体内氧自由基清除剂；减少自由基对核酸、蛋白质的氧化造成的细胞损伤，以及通过调节血管收缩及舒张因子的生成改善微循环，减轻缺氧损伤。本文患者使用阿托伐他汀联合乙酰半胱氨酸后，肾功能恢复优于单独使用阿托伐他汀，这可能与乙酰半胱氨酸的较强抗氧化、细胞保护等作用有关[10]，是临床CIN保护因素。

总之，对于需要脑血管介入治疗患者，可考虑将阿托伐他汀联合乙酰半胱氨酸作为术后CIN的一种预防措施。