sST2蛋白与维持性血透合并心力衰竭患者短期预后的相关性分析*

邹 荣 陈 芳 黄晓丽 熊 飞

随着血液透析(Hemodialysis, HD) 技术的不断进步，透析患者生存率愈来愈高。然而，心力衰竭(Heart failure, HF)仍然是HD患者死亡和住院的主要原因。有资料统计终末期肾脏病患者心血管疾病所致死亡率占透析患者总病死率的41.6%[1]。因此，在HF早期，选用适当的生物标志物进行监测，无论对诊断疾病、评估风险、改善预后以及管理患者都具有重要的临床意义。脑钠肽(Brain Natriuretic Peptide，BNP)和氨基末端脑钠肽前体(N-terminal pro-B-type Natriuretic Peptide，NT pro-BNP)已广泛应用于HF的临床诊断和预后判断，但两者在体内的表达水平易受年龄、性别、心肌缺血、低氧血症及肾脏功能等诸多因素影响，对HF阴性的预测值较高，而对HF阳性预测值较低，主要受心房颤动、年龄和肾衰竭等影响[2]，故其对肾衰竭患者的应用仍有一定争议[3]。可溶性生长刺激表达基因2(Soluble Growth Stimulating Express Gene 2，sST2)是一种新型血清标志物，与心肌纤维化直接相关，但与肾功能受损无关，可反映HF患者心肌纤维化和心室重塑程度，可为HF，尤其是射血分数保留型HF患者提供敏感性和特异性均较高的诊断依据[4, 5]。但sST2能否用于HD患者合并不同类型HF的风险评估，能否帮助判断预后、指导治疗亟需研究证实。本研究旨在探讨HD患者合并不同类型HF时sST2、BNP和NT-proBNP水平变化及其与短期预后的相关性和对心血管终点事件的独立预测价值，为临床推广应用提供部分依据。

1 对象与方法

1.1 病例入选

选取2016-01-2017-12进入本院血透中心行维持性血液透析且资料完整的患者86例，均为确诊慢性肾脏病(Chronic Kidney Disease，CKD)5期，需行血液透析患者，每周透析3次，每次透析4h。且符合2016年欧洲HF指南和2014年中国HF诊断和治疗指南[6, 7]的HF诊断标准；并排除：(1)透析不充分患者，即参照2006年NKF/DOQI 指南，尿素清除指数Kt/V<1.3或透析前后尿素下降率URR<65%[8]；(2)资料不全患者；(3)先天性心脏病、严重免疫或血液系统疾病、晚期肿瘤、严重脓毒症、严重气道疾病、甲状腺功能异常者。

1.2 对象分组

上述入选病例作为观察组(n=86)，并按其左室射血分数(Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF)不同分为LVEF降低HF组(HFrEF组，LVEF<40%，n=22)、LVEF中间范围 HF组(HFmrEF组，LVEF 40-49%，n=26)和LVEF保留 HF组(HFpEF组，LVEF≥50%，n=38)，另选同期年龄和性别匹配的体检健康者作为对照组(n=20)。观察组患者出院后随访1年，发生 HF再入院或心血管事件死亡等终点事件的患者为事件组(n=28)，未发生上述终点事件的患者为非事件组(n=58)。

1.3 观测指标

(1)查阅病历获取：①性别、年龄、联系电话、血压、原发病；②心功能指标LVEF、左室舒张末期内径(Left Ventricular End Diastolic Diameter,LVEDD)等检查数据；③常规实验室检查，包括血红蛋白、血肌酐、血浆白蛋白、血总胆固醇和甘油三酯、心肌肌钙蛋白(Troponin I, TNI)、BNP水平等。(2)患者预后随访：所有观察组患者均随访1年，通过电话详询1年中患者有无发生 HF再入院或死亡等终点事件及分布情况。(3)补充抽血检查sST2及NT pro-BNP：观察组和对照组患者均抽取静脉血3ml置入无抗凝剂试管，3 000r/min离心10min，分离血清于EP管内，-80℃冷冻保存，6个月内用自动酶标仪(美国Roch Elecsys 2010型)集中检测其sST2及NT pro-BNP浓度，所用ELISA试剂盒均购自美国Roch公司，严格按照试剂说明书操作。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 观察组与对照组年龄、性别及心衰标志物水平比较

观察组与对照组在年龄、性别分布的差异均无统计学意义(P>0.05)。与对照组相比，观察组sST2、NT pro-BNP及BNP均明显升高，差异有统计学意义(均P<0.01)。见表1。

2.2 不同类型HF组血透患者各类临床指标比较

不同类型HF血透患者的年龄、性别分布、收缩压、血红蛋白、甘油三酯、总胆固醇、血肌酐、TNI、NT pro-BNP和各种原发病占比等的差异均无统计学意义(P>0.05)；而各组血浆白蛋白、sST2、BNP、LVEF和LVEDD的差异存在统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表2。

表1 观察组和对照组年龄、性别及心衰标志物水平比较

表2 合并不同类型HF血透患者临床指标比较

2.3 相关生物学因素与患者发生终点事件的单因素相关性分析

结果显示，维持性血透并心衰患者年龄、LVEF、sST2、BNP与其一年内发生心衰再住院或死亡等终点事件有相关性，具体表现为：(1)年龄越大，终点事件越多，两者呈正相关(r=0.425，P=0.014)；(2)LVEF越高，终点事件发生率越低(r=-0.467，P=0.005)；(3)sST2水平越高，终点事件越多，两者呈正相关(r=0.562，P=0.000)；(4)BNP水平越高，终点事件越多，两者呈正相关(r=0.397，P=0.021)。其他因素与终点事件的相关性未见统计学意义(均P>0.05)，见表3。

Logistic二元回归模型分析表明，LVEF、sST2对维持性血透合并心衰患者1年中因 HF再次入院或因心血管事件死亡有独立预测意义(P<0.05或P<0.01)，见表4。

3 讨 论

HF是由心肌病变或长期负荷过重造成的心脏结构和功能异常，使心室收缩和(或)舒张功能障碍，引起的一系列临床综合征， 主要表现为呼吸困难、疲乏和液体潴留(肺瘀血、体循环瘀血及周围水肿)。HF是心功能不全等心血管疾病发展的终末阶段，具有高发病率、高死亡率的特点[7,9]。维持性血液透析(HD)患者的心血管疾病(CVD)患病率和死亡率明显高于同龄一般人群，我们曾观察在本院HD患者的充血性 HF发生率高达42.6%(313/734)[10]。长期血液透析患者最主要的死亡原因为 HF[11]。约有31%的患者透析开始时有充血性 HF的表现，且每年有7%透析患者发展为 HF[12]。因此，早期进行 HF预防和治疗对提高透析患者的长期存活率有重要意义。

表3 部分生物学因素与患者出现终点事件的相关性分析(r值，n=28)

表4 终点事件Logistic二元回归分析

BNP和NT pro-BNP作为 HF标志物，被用于 HF患者诊断、治疗和预后评估[7]；针对血透患者的临床研究也证实BNP和NT pro-BNP对射血分数降低的 HF有较好的诊断和提示预后的作用[13]。但近来有多项临床研究发现BNP或NT pro-BNP评估射血分数保留的 HF患者预后结局不理想[14]，故临床研究者提出采用不同 HF标志物联合应用于 HF患者的诊断和预后判断[15]。有研究表明，在同时诊断为 HF和肾衰的患者中，NT pro-BNP的灵敏性和特异性都有下降[16]。因此，临床治疗需要寻找更为敏感和特异的 HF生物标志物。

sST2是一种与心肌重塑有关的生物标记物， 它是近年研究 HF标志物的热点蛋白之一。当心室肌受到机械性牵张刺激时，心室肌细胞及心肌成纤维细胞会显著上调sST2蛋白表达水平，并通过白介素-33/ST2L信号通路减弱对心脏的保护作用，增加心肌肥厚、纤维化和动脉粥样硬化，其水平变化与不良心肌重塑、心功能下降有关[17]。与 NT pro-BNP相比较，sST2生物变异率低，非心源性因素如年龄、性别、体重指数和肾功能等对其表达水平影响较小，与既往心衰的发作情况及房颤无相关性[18]。因此多个指南均推荐sST2作为心衰心肌纤维化和心室重构的标志物，并可为 HF患者危险分层提供信息[6, 7]。

我们的研究亦发现，与对照组相比，HD患者sST2、NT pro-BNP及BNP均明显升高(P<0.05)；合并不同类型 HF的HD患者在血浆白蛋白、sST2、BNP、LVEF和LVEDD的差异存在统计学意义(P<0.05或P<0.01)；单因素相关性分析表明年龄越大， sST2、BNP水平越高，患者终点事件发生越多，呈明显正相关(P<0.05或P<0.01)，而LVEF越高，终点事件发生越少，两者呈明显负相关(P<0.01)，二元Logistic回归分析提示LVEF、sST2对HD合并 HF患者1年中因 HF再次入院或心血管事件死亡有独立预测价值。本研究结果显示与BNP、NT pro-BNP等传统 HF诊断标志物相比，sST2能够很好地预测HD合并心力衰竭患者1年中心血管事件的发生，其独立预测价值可能优于BNP和NT pro-BNP。推测其原因可能与HD患者合并 HF时，其血清BNP和NT pro-BNP表达的灵敏性和特异性均有下降有关。但本研究也存在一定局限性，样本数量较少，同时为避免多重共线性和样本数不够导致回归模型不稳定的统计学问题，在logistic回归模型中仅纳入年龄、LVEF、sST2、BNP四个自变量，在以后的研究中需要进一步扩大样本量，延长观察时间，以期得出更准确的结论。

总之，sST2作为新型 HF标志物，可以用来预测HD患者合并不同类型 HF的短期预后，评估患者心血管事件的发生风险，但其预测敏感性和特异性以及是否可以用于HD患者HF疗效的评价指标，尚需进一步研究。