中医药治疗溃疡性结肠炎机制研究进展

黄 含 范玉玲 尹 龙 易 文

中医认为，溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)属于“痢疾”“滞下”“肠澼”等范畴，建议以治疗脾气虚弱为本，以湿热邪毒为标，以改善UC患者临床转归、预后[1]。随着相关中医学者对UC发病情况及治疗的深入分析，指出中医药在UC治疗方面具有良好的效果，利于控制病情进展，缓解症状体征，防治复发，且不良反应少，便于保证患者用药安全，容易得到广大患者的接受、认可[2]。以中医角度出发，主要是在中医理论指导下，对UC进行辨证施治，即通过结合辨病、辨证方法，结合疾病特点，采取不同给药途径，即随证灵活加减用药，以达到个体化治疗的目的。近些年，中医学已在UC治疗方面取得了明显进步，主要体现在抗炎、黏膜保护、抑制免疫反应、调整结肠运动、改善机体内环境等方面，现对中医药治疗UC的情况进行如下综述。

1 调控炎症信号通路

核转录因子-κB(NF-κB)信号转导通路的激活，是促进炎症因子表达的重要途径，与UC的发生、进展有关。所以，目前相关研究更加侧重于研究NF-κB信号转导通路[3]。黄晓燕等[4]以UC小鼠为例，予以温肾降浊化瘀方，经观察发现小鼠的结肠黏膜 CD14，TLR-4 及 NF-Bp65 表达异常变化，提示UC小鼠的结肠黏膜 CD14/TLR4/NF-κB通路呈高表达，采用温肾降浊化瘀方，对CD14/TLR4/NF-κB 通路中部分指标表达具有良好的调控效果，利于控制UC病情进展。沈洪等[5]指出，在降低 Toll 样受体 4(TLR4)的表达，抑制NF-κB活化方面，清肠化湿方较SASP组优，因此，认为抑制TLR4/NF-κB信号通路及炎症细胞因子、控制炎症反应有可能是清肠化湿方在清肠化湿方治疗中的一种机制。赵增强[6]观察半夏泻心汤对UC大鼠结肠组织中核转录因子κB p65(NF-κB p65)、NF-κB抑制蛋白α(IκB-α)及Toll样受体4(TLR4)表达的影响，半夏泻心汤可下调UC大鼠结肠组织中NF-κB p65、IκB-α及TLR4m RNA及蛋白的表达。李晨等[7]以UC大鼠为例，对其使用芍黄安肠汤后，观察其对大鼠TLR4/髓样分化因子 88(MyD88)/核因子-κB(NF-κB)信号通路的作用影响，结果显示出芍黄安肠汤可以通过抑制TLR4表达，来干扰MyD88引发信号通路下游的基因表达，阻滞NF-κB活化，减少炎性因子的释放，控制炎症反应。在此基础上，杨玲等[8]同样以UC大鼠为例，对其使用隔药灸，通过观察隔药灸对大鼠结肠黏膜 MyD88/TRAF6 表达的影响，结果显示出隔药灸可以有效降低大鼠结肠黏膜MyD88、TRAF6 的表达，表示隔药灸可以通过抑制MyD88、TRAF6 的表达，达到控制炎症反应的目的。邹娟等[9]以UC模型大鼠为例，使用溃结灵后，探究其对大鼠结肠黏膜泛素-蛋白酶系统组分基因、蛋白表达的影响，结果显示出溃结灵的使用，可有效抑制E3RSIkB表达，避免IκB的泛素化降解，阻滞NF-κB活化，缓解炎症反应，最终达到治疗UC的目的。可以看出，干预NF-κB 抑制蛋白(IκB)/E3RSIkB/NF-κB 通路是溃结灵在UC治疗中的作用机制之一。

朱向东等[10]观察痛泻要方对UC模型大鼠结肠黏膜细胞外信号调节激酶 1(ERK1)、ERK2 基因表达的影响,痛泻要方高剂量组、中剂量组ERK1、ERK2 基因的相对表达量均较模型组升高。痛泻要方对 TNBS/乙醇法 UC 大鼠模型结肠黏膜 ERK1、ERK2 基因的相对表达量有上调作用，提示痛泻要方治疗作用可能与 ERK信号转导途径被激活有关。李姿慧等[11]探讨脾虚湿困型UC大鼠结肠组织中ERK、促分裂素原活化p38蛋白激酶(p38MAPK)蛋白表达的变化及参苓白术散的干预作用，参苓白术散组大鼠结肠组织 ERK、p38MAPK 的表达与柳氮磺嘧啶组比较差异亦有统计学意义。脾虚湿困型 UC 大鼠结肠组织 ERK、p38MAPK 表达明显增强，参苓白术散治疗可显著降低其 ERK、p38MAPK 的表达水平保护肠黏膜。此外，还有JAK / STAT信号转导通路的相关研究发现，李斌等[12]发现乌梅丸可能通过抑制结肠黏膜组织 IL-6 /JAK/STAT3 信号通路的异常活化治疗UC。甘丽萍等[13]报道溃结灵具有增STAT5 表达的作用。

2 调节细胞因子水平

一般情况下，中医药可以通过调节患者机体血清细胞因子失衡状况，达到维持细胞因子平衡、改善肠道稳态的目的，从而保护患者肠道内环境，减少炎症损伤程度。IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等，都是促炎症细胞因子，已被公认是介导UC发病的重要细胞因子。另外，IL-4、IL-10等抗炎细胞因子水平变化，直接决定着肠道正常免疫功能[14]。陈亮等[15]通过观察健脾化瘀解毒复方治疗UC的临床疗效，证实经健脾化瘀解毒中药复方治疗的患者血清中TNF-α、TGF-β1水平显著下降、EGF含量显著上升, 明显改善UC患者的临床症状, 促进溃疡愈合。甘草泻心汤联合西药治疗UC患者能够显著降低血清IL-8、IL-17、IL-23及TNF-α，升高IL-10,临床疗效优于单纯使用西药组[16]。提示中药可以调整炎性因子的失衡状态，预防UC复发。赵建勋等[17]探讨自拟中药内服联合保留灌肠对UC IL-10、IL-18的影响：与柳氮磺吡啶组检测的细胞因子变化对比，自拟中药组抗炎细胞因子IL-10水平的上升和促炎细胞因子IL-18的下调更明显。这说明中医药治疗UC的过程中，其在细胞因子水平上更多的是发挥双向良性调节作用，能够同时增加抗炎因子的水平和降低促炎因子的过度表达。鲁利甫[18]通过对黄芩白芍汤对UC患者的疗效研究，发现服用黄芩白芍汤的观察组患者显著提高了IL-10水平,降低了 TNF-α水平，调节致炎因子和抗炎因子的平衡, 改善患者免疫系统功能。臧凯宏等[19]选UC大鼠为对象，予以黄芪多糖治疗，结构发现大鼠结肠组织的IL-1β、TNF-α明显下降，提示黄芪多糖有助于控制炎症反应，调节肠道黏膜屏障功能，推测黄芪多糖在UC治疗方面具有一定程度的作用效果。

王燕等[20]以UC大鼠为例，予以四神丸治疗，发现本品有助于降低IL-2、IL-6水平，改善结肠组织病理变化，减少损伤程度，以及促进IL-10水平的增高，提示四神丸在UC治疗后总具有调控细胞因子平衡效果。周春和等[21]指出，椒梅连理汤有助于降低UC机体血清IL-1、IL-6、IL-4、TNF-α等炎性因子水平，避免细胞因子失衡，加速组织修复。谢晶日等[22]人指出，肠愈宁颗粒在UC大鼠治疗中具有了良好的作用效果，利于增高血清IL-10含量，维持肠道正常生理功能。彭小青等[23]在研究中指出，结肠宁的使用，可以促进血清及肠黏膜组织IL-10含硫量的增加、IFN-γ含量的降低，以及积极调控IL-4、IL-2含量变化，以维持Th1/Th2细胞处于平衡状态，增强机体免疫功能，保护肠粘膜，减少损伤。柳越冬等[24]在研究中以UC大鼠为例，予以优化溃结方，探究其对UC大鼠表皮生长因子(EGF)的影响及其具体作用机理，发现模型组EGF水平明显降低，但较对照组高，表示优化溃结方对UC大鼠模型结肠组织EGF水平具有良好的促进效果，利于增加结肠组织EGF水平。陈宇等[25]也在研究中发现，健脾解毒化瘀方有助于增加IL-10及EGF水平，降低IFN-γ及TNF-α水平，效果优于柳氮磺胺吡啶，可以作为治疗UC的有效方案之一。

3 修复损伤的肠黏膜屏障

结肠上皮黏膜屏障功能受损，是导致UC发生的重要病因。翟金海等[26]选取TNBS/乙醇造模后的UC大鼠为实验对象，对其使用清肠化湿方，结果发现此处方能够有效降低UC大鼠结肠组织TNF-α含量、Claudin-1蛋白表达及Claudin-1 mRNA表达，因此，认为清肠化湿方的使用，有助于控制UC大鼠结肠组织炎症反应，进而延缓病情的进一步发展，积极促进Claudin-1 mRNA的表达，以及降低Claudin-1蛋白的损伤。另外，潘燕等[27]以UC为例，予以八味锡类散灌肠治疗，经过一段时间的观察、分析，发现用药后的UC黏膜TLR4、NF-κB水平较用药前明显下降，而Claudins表达则呈升高趋势发展，与此同时，UC黏膜愈合度显著增高，由此得知，八味锡类散灌肠在UC治疗中具有一定的可行性、有效性，利于改善UC临床转归，出现此种情况的原因可能与八味锡类散灌肠积极调控炎性因子表达、增强结肠黏膜膜屏障功能等作用有关。陈建等[28]指出，黄芩苷在UC治疗方面具有良好的效果，主要体现在上调肠上皮细胞ZO-1mRNA、蛋白的表达、阻滞紧密连接蛋白ZO-1结构破坏、促进肠上皮细胞增殖、降低IL-6及TNF-α水平、促进炎性细胞迁移等方面。刘世举等[29]观察清热利湿解毒方对湿热蕴结UC模型大鼠肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-8(IL-8)的影响和其对UC的治疗效果，发现清热利湿解毒方能明显改善UC大鼠结肠形态、降低黏膜损伤指数、降低血清TNF-α、IL-8含量，与美沙拉嗪具有等效性。柳文等[30]以三硝基苯磺酸(TNBs)诱导UC大鼠为例，予参青粉灌胃治疗后，将其设定为模型组，发现UC大鼠结肠黏膜低氧诱导因子-1(HIF-1)、血管内皮生长因子(VEGF)的表达明显增高，在此基础上，深入分析参青高、中、低剂量组大鼠的结肠黏膜HIF-1、VEGF免疫组化指数、相对mRNA表达变化情况，发现以上指标均呈下降趋势发展，提示参青粉的使用，利于下调UC大鼠HIF-1、VEGF的表达，以及促进肠道缺氧环境、肠道屏障的恢复，进而达到治疗目的。刘思邈等[31]对实验性UC模型大鼠予以清胃理肠胶囊，探究其对细胞因子水平的影响，发现大鼠血清IL-2及IL-8水平明显降低，且有助于减少组织坏死及促进水肿消退，进而减轻炎症反应，保护结肠黏膜。

4 调节肠道菌群

在UC发病过程中，肠道菌群占有重要地位。以往研究指出，大部分UC患者存在肠道菌群失调现象，表现为致病菌增多、正常细菌(乳酸杆菌、双歧杆菌)，随着致病菌的不断增多，导致相关肠毒素含量也随之增加，进而造成肠上皮细胞受损，诱发肠道炎症，而正常细菌数量的改变，也会对肠上皮细胞能量代谢产生不良影响，损害肠上皮细胞，导致炎症反应[32]。经过相关研究的深入分析，发现UC患者体内正常细菌数量明显减少，二人有害细菌数量则显著增多,提示肠道菌群参与UC的发生、发展[33]。陈勇华等[34]将UC患者予以黄芩汤辅助柳氮磺吡啶治疗后，测定患者结肠黏膜菌群，发现治疗组菌群失调改善程度较对照组优，患者结肠黏膜双歧杆菌及乳酸菌数量显著增加,大肠杆菌数量降低，有效改善UC患者机体免疫功能及结肠黏膜菌群，从而恢复肠道稳态，提示黄芩汤在治疗UC中与调整肠道菌群可能存在联系。李哮天等[35]利用加味柴芍六君颗粒(柴胡、白芍、陈皮等)治疗UC患者的研究中，选取了肠道菌群中具有代表性的2种致病菌(肠球菌、大肠杆菌),2种有益厌氧菌(双歧杆菌、乳酸杆菌)，发现加味柴芍六君颗粒治疗组肠球菌属、大肠杆菌属明显下降，有益菌双歧杆菌属、乳杆菌属明显增加，从而提高了UC患者的临床疗效。周正等[36]以UC小鼠模型为例，予以马齿苋多糖治疗，探究其对肠道菌群失调的影响，发现马齿苋多糖有助于增加正常细菌(双歧杆菌、乳酸杆菌)数量,以及减少有害细菌(肠杆菌、肠球菌)，以达到维持小鼠肠道菌群平衡的目的，提示中药马齿苋多糖可以作为微生态调节剂调整肠道菌群失调。

赵秋枫等[37]对复发性UC予以半夏泻心汤治疗，发现正常细菌(乳酸菌、双歧杆菌)数量较治疗前明显增加，提示半夏泻心汤治疗UC的机理可能与调整肠道菌群有关。姚惠等[38]对UC予以益气愈溃汤联合美沙拉嗪方案，发现治疗后患者的乳酸杆菌、双歧杆菌数量增加程度高于单独用药组，提示益气愈溃汤的使用，利于肠道菌群紊乱状态的改善，进而达到UC患者治愈目的。詹原泉等[39]也指出，肠炎清的使用效果尤为显著，利于抑制肠黏膜损伤，受损肠黏膜的修复及肠道菌群失调的改善。中药化学成分丰富，中药复方更具多种药效作用。

通过总结他人研究成果，得知中药在UC治疗方面具有显著的效果，利于调节肠道微生态系统失衡，进而直接/间接地改善肠道菌群失调现象。

5 结语

UC具有病程长、难治愈、易复发的临床特点，其发病机制复杂，目前尚未完全阐明。中医药治疗UC有自己的独特优势，实践证明，较西医治疗方法，中药治疗UC患者具有安全有效、不良反应少的优势。目前，中医药治疗UC的作用机制主要从调节免疫、控制炎症、保护肠黏膜屏障、调节肠道菌等方面来研究，其中以细胞因子的调节方面实验研究较多。临床研究大多采用口服中药联合灌肠或者口服中药辅助西药治疗UC患者，从机制方面证实了其疗效优于单纯使用西药治疗。这些研究为中医药治疗UC提供了大量理论依据，但相关研究也存在各种亟待解决的问题，中医辨证分型在临床上分散不集中，没有形成统一的认识标准，研究选择方药较杂乱。同时中药复方成分复杂，很难得到统一而客观的结论，对单味中药及其有效成分的作用机制研究较少，因此，建议深入探究有效中药单体有效成分治疗UC的作用机制。随着临床研究理论的探讨，开展更加科学严谨的实验研究设计和病证结合的相关研究探讨，将进一步提高中医药对UC的认识及诊治水平并促进新药的开发，从而凸显中医药治疗UC的优势，让其更好地指导临床实践。