活血化瘀法治疗冠心病的研究进展

刘智美 达 婷 郭亚楠 邴雅珺 谷慧萱

1 瘀血证与冠心病的关系

中医学将冠心病归属于“胸痹”“猝心痛”“厥心痛”“真心痛”等范畴，冠心病患者出现心前区闷痛，甚者心痛彻背、背痛彻心，痛有定处，疼痛犹如针刺般等血瘀证的表现，也可同时兼有气滞、寒凝、气血阴阳亏虚的临床表现。现从两方面论述血瘀证为冠心病发病的病因病机，一方面因实致瘀：《症因脉治·胸痛论》曰：“内伤胸痛之因，七情六欲，动其心火，刑及肺金，或怫郁气逆，伤其肺道，则痰凝气结……而闷闭胸痛矣”，情志因素可使气机郁滞于内、气血运行不畅，而引起胸痛；《素问·调经论》曰：“厥气上逆，寒气积于胸中……寒独留，则血凝泣，凝则脉不通……”寒气留于胸中，则使血液凝泣，血液运行受阻停于脉中；此外《古今医鉴》曰：“心痹痛者……素有顽痰死血”，《继志堂医案·痹气门》曰：“胸痛彻背，是名胸痹，此病不唯痰浊，且有瘀血，交阻膈间”，朱丹溪认为“痰挟瘀血，遂成窠囊”，此上医籍一是说明寒凝、痰浊、气滞均可使机体气机运行失调，气无力推动血液运行可致血瘀，二是寒凝、痰浊使血液的流动性与粘滞性发生异常而出现血瘀，不通则痛，则出现冠心病胸痹心痛的相关临床表现。另一方面可因虚致瘀：气血阴阳的亏虚均可致血液运行不畅、瘀滞于脉中，不能濡养心肌，不荣则痛。而冠心病患者的冠脉血管狭窄或阻塞，或因动脉硬化出现的氧化应激、免疫炎症反应、血小板聚集、伴随的高脂血症等均可使血液的黏滞性及流动性改变，出现血瘀的症状。综上，血瘀证贯穿冠心病发病的始终，血瘀证既是冠心病发病的病因病机，也是病发产物。马俊等[1]利用现代数据挖掘技术总结段富津教授的用药配伍规律，研究分析得出胸痹心痛以血瘀兼气滞、气虚证为常见证型，用药常以活血、补气、宽胸理气为主要组合。

2 活血化瘀法治疗冠心病的机理

2.1 调节脂质代谢异常脂质代谢异常说明人体内的脂肪物质沉积过多或太少，即自身脂质调节能力受损，其不仅诱发及促进动脉粥样硬化的发生、发展，而且也是引发冠心病发病的重要因素，长期高脂水平使动脉内皮受损，使其结构和功能以及通透性发生改变，脂质沉积于血管壁，炎症细胞逐渐趋化和聚集，局部炎性反应及炎症发生，进一步促进动脉内皮受损。补阳还五汤、少腹逐瘀汤和丹参饮通过提高清除自由基和抗氧化能力，从而改善高脂血症患者的脂质水平[2]。血府逐瘀胶囊通过降低血清TC、TG、LDL-C水平，提高血清HDL-C水平，具有良好的降脂稳斑之效[3]。

2.2 改善血管内皮的功能动脉血管内皮损伤是冠心病发病的基础，血管内皮的活性物质、炎症反应、纤溶功能均与冠心病血管内皮损伤密切相关，其中炎症反应造成内皮细胞的结构和功能发生改变，从而使管壁增厚、管腔狭窄及外周阻力升高；血管活性物质的改变使血管内皮的收缩舒张调节功能发生改变进而促使缩血管功能增强；纤溶活性物质水平的改变能促使血管内皮斑块的形成及凝血功能增强；比如当血管内皮受损时，一氧化氮、前列环素、纤溶酶原激活物的水平及活性降低，而内皮素、血栓素A2、炎症因子水平及活性显著升高，这些物质的水平及活性的变化使血管内皮的舒缩调节功能、炎症反应程度及凝血功能均受到影响，而活血化瘀药物的使用能改善血管的内皮功能。黄明艳等[4]从中药单体、有效成分、复方等方面总结活血化瘀药对内皮祖细胞的影响，发现活血化瘀药可促进血管新生及血管内皮的修复。李军英等[5]观察冠心病介入术后，患者于常规治疗基础上合用通心胶囊治疗后，血清TNF-α、CRP、IL-6、ET-1水平降低，一氧化氮生成增加，从而改善炎症状态及血管的内皮功能。

2.3 对氧化应激改变的影响冠心病患者的冠脉血管阻塞或狭窄，即血液运行、濡养不畅，与血瘀证的表现相近，当冠心病心肌缺血发生时，心肌细胞不能正常的代谢，氧自由基被大量的释放，不断蓄积于心肌细胞或冠脉血管内，超出心肌细胞的抗氧化程度，使心肌细胞发生氧化应激反应，超氧化物歧化酶、丙二醛是反映抗氧化能力的指标，超氧化物歧化酶可清除自由基，丙二醛为氧化反应产物，二者可反映抗氧化与氧化程度，此外氧化应激反应可激活RAAS系统，促使血管紧张素Ⅱ增加,进而启动氧化损伤反应，使心肌细胞发生损伤或凋亡。大量研究显示活血化瘀药物具有清除氧自由基、稳定斑块、减轻氧化应激损伤的作用。与模型对照组比较，中、高剂量血府逐瘀汤能显著降低反映氧化损伤程度及氧化能力的AngⅡ、ROS、CK、LDH、MDA，能显著升高反映抗氧化能力的T-AOC、SOD、GSH,说明血府逐瘀汤治疗冠心病的机制与其减轻心肌细胞氧化损伤有关[6]。

2.4 改善血液流变学冠心病血瘀证患者的血液运行不畅或阻滞，这不仅与冠状动脉粥样硬化有关，也与冠心病患者常合并高脂血症、高黏血症有很大关联，此种患者血液运行的特征与血液的黏滞性、流动性发生异常有关。有研究显示[7]各种活血化瘀药物有扩管、改善血管痉挛及通透性、降低血液黏稠度、降脂、抗血小板聚集等作用，因此活血化瘀法能降低血液的黏滞性，增加血液的流动性。

3 相关的临床研究

3.1 单味中药

3.1.1 丹参孙大伟等[8]研究发现10 μmol/L丹参素具有抑制FoxO1转录活性、降低mPTP开放程度、减少ROS含量、升高膜电位，表明10 μmol/L丹参素具有抗氧化、稳定再灌注受损线粒体膜电位、保护心肌的作用。有研究[9]总结近年来丹参酮ⅡA通过调节自噬与凋亡相关的信号通路，即抑制细胞凋亡与心肌细胞自噬，从而改善动脉粥样硬化与心肌缺血再灌注损伤后的缺氧缺血，该文不仅说明丹参酮ⅡA对心血管的保护作用，而且也为后期的研究提供理论依据。

3.1.2 川芎孙晨等[10]从川芎不同提取物观察其对异丙肾上腺素致心肌缺血大鼠模型的ECG、LDH、SOD、AST、CK、MDA、NO、cTnT含量及Bax、Bcl-2蛋白表达水平，结果发现川芎能改善ISO所致的心肌缺血，以川芎水提物、醇提物、发挥油效果最佳、各类提取物均可使缺血心肌中Bax水平降低，Bcl-2升高，减少心肌细胞凋亡，保护心肌。川芎提取物通过激活Nrf2信号通路，上调NQO1、HO-1蛋白水平，从而减轻氧化应激对心肌的损伤，发挥对心肌保护作用[11]。川芎清除氧自由基，抑制脂质过氧化有抗心肌再灌注损伤作用[12]。抑制心肌缺血时FFA代谢的紊乱，对心肌细胞有保护作用[13]。人参-三七-川芎提取物通过AMPK/mTOR信号通路使P-AMPK蛋白表达上升，p-mTOR表达下降，从而达到延缓血管衰老，增强细胞自噬[14，15]。

3.1.3 三七NGR1能够促进心肌细胞增殖[16]，通过调节miR-421表达能减轻OX-LDL诱导HV-VEC损伤[17]，PNFM能抑制ADP诱因的血小板活化、释放、黏附、聚集及钙离子动员功能，提高血小板颗粒物释放功能[18]。

3.1.4 红花羟基红花黄色素A能抑制炎症反应[19]，抑制氧化应激反应[20]，还可以抑制RhoA/ROCK信号通路，减少Rock1、Rock2活性及caspase-3表达[21]，激活Akt/eNOS通路，减少心肌损伤及凋亡，增强H9C2细胞活力[22]，能提高血管内皮细胞黏附功能[23]、抑制血小板聚集[24]。藏红花酸通过抑制 TNF-α，产生IL-10炎症反应以及降低心肌细胞凋亡，对抗心肌缺血再灌注损伤[25]。

3.2 中药汤剂研究显示[26]芎归六君子汤能改善冠心病大鼠心电图ST段水平，降低炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-6、hs-CRP、ICAM-1、MCP-1水平，使血管内皮活性物质扩血管作用增强、缩血管作用减弱，使纤溶系统的凝血功能减弱、纤溶功能增强，使血清血脂水平降低，从而促进心肌供血、改善脂质代谢、缓解血液高凝，减轻血管硬化。王亚丽等[27]运用益气化瘀保心法(方药：党参、黄芪、白术、茯苓、葛根、丹参、川芎、桃仁、红花、当归、降香、甘松、三七粉)能降低ET-1及IL-1β水平，显著提升VEGF、NO、NOS水平，说明其能减少内皮损伤、促进血管新生，有效阻断疾病进展，改善患者生存质量。通脉化斑汤治疗冠心病可有效改善患者心肌灌注情况和血管内皮功能，抑制不稳定斑块形成，减轻氧化应激反应[28]。

3.3 中成药常彩莲等[29]在替格瑞洛基础上服用芪参益气滴丸治疗冠心病，芪参益气滴丸治疗组氧化应激指标SOD、AGES、MDA、AOPP较对照组明显改善，血浆Visfatin明显降低，随访预后情况优于对照组，说明芪参益气滴丸治疗冠心病效果明显。王富彪等[30]用银杏叶胶囊联合单硝酸异山梨酯片治疗冠心病心绞痛患者，治疗后显著升高血清SOD，降低血清MDA、CRP、IL-6、TNF-α水平，明显提高心绞痛与心电图疗效，改善临床症状，结果表明银杏叶胶囊联合单硝酸异山梨酯片治疗冠心病心绞痛能提高临床疗效，其作用机制可能与降低炎症反应与抑制氧化应激有关。银杏酮酯滴丸能降低8-OHdG、MDA水平，提高血清T-AOC、SOD水平，说明其能减轻氧化应激反应，增强冠心病不稳定型心绞痛患者的抗氧化能力[31]。赵洁慧[32]探讨麝香保心丸治疗冠心病合并高血压获益，综述如下：麝香保心丸能改善炎症反应，对肾素-血管紧张素系统(RAS)的调节作用及肾功能保护作用，保护血管内皮及改善氧化应激作用。通心络胶囊以益气活血、搜风通络为治则，探索其对冠心病血液流变学的调节机制，及明确其在冠心病治疗中具体作用机制[33]。复方丹参滴丸主要成分是丹参、三七、冰片，具有扩冠、改善心肌缺血、缓解冠脉痉挛、抗凝、抗血栓形成等效果[34～36]，研究显示复方丹参滴丸能降低患者血清CysC、MMP-9、PAI-1水平，具有降脂、改善临床症状、减少不良反应发生率的作用[37]。习元堂等[38]在系统评价稳心颗粒的临床疗效和安全性中，相关研究显示稳心颗粒能够改善心功能而不引起心律失常,其机制与增加冠脉血流量,调节心肌缺血缺氧，改善心肌的收缩功能,抗血小板聚集有关。

3.4 中药注射制剂丹参川芎注射液具有抑制炎性反应[39]、改善血脂异常[40]、降低血清Fractalkine及PAF水平[41]。丹红注射液以丹红、冰片、三七为主要成分，能够发挥抗血栓、抗凝、溶解等功效,其机制可能与扩冠、抗血栓形成、抗心肌缺血、扩血管、降脂及改善血液流变学有关[42]。李雅等[43]采用益气复脉注射液联合阿伐他汀治疗冠心病慢性心力衰竭患者效果显著, 能有效改善心功能, 重塑心室肌, 降低sCD40、sCD146、PAPP-A水平, 不良反应少, 有利于患者预后。有研究示银杏达莫注射液联合硫酸氢氯吡格雷片能显著降低血清hs-CRP、MMP-9、ET-1、TN-C水平，明显提高NO水平及ECG改善率，而心绞痛发作次数和持续时间均减少,可有效降低机体炎症反应和改善血管内皮功能，改善患者临床症状[44]。

3.5 针灸治疗潘清洁[45]将治疗组于基础治疗上加背俞穴温针灸治疗冠心病血瘀证患者，研究结果表明治疗组的血脂、血液流变学指标改善程度优于对照组。吴长岩等[46]应用温针灸治疗冠心病心绞痛患者发现其能明显改善血清胆固醇(Cho)、低密度脂蛋白(LDL-C)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)水平，血液流变学指标改善程度明显优于单纯针刺组及硝酸甘油组，结果显示温针灸能明显提高冠心病心绞痛患者临床治疗效果，机制可能与其能降脂和血液黏稠度有关。也有研究发现温针灸具有改善心肌供血作用[47]。李旭[48]自拟通阳活血化痰汤联合针灸治疗冠心病心绞痛患者，发现其有利于改善冠心病心绞痛患者心绞痛症状缓解程度及心电图改善程度，结果说明活血化瘀药物联合针灸可更有效缓解临床症状。于月罡[49]针刺膈腧、膻中、心俞、内关同时配合灸法具有行气活血通络之功，从而达到调理气血，平衡阴阳之效。活血化瘀方药联合针灸治疗血瘀型冠心病心绞痛能够显著降低心绞痛发作频率，改善临床症状及心电图疗效，减少硝酸甘油的使用量[50]。

4 小结

综上所述，近年来活血化瘀法治疗冠心病的中药汤剂、中成药、注射制剂广泛应用且不断更新，与治疗冠心病的西药产生协同作用。运用活血化瘀中药治疗冠心病具有改善患者临床症状、提高临床疗效及改善预后等良好的治疗效果。此外，因中药成分具有多样性，所以对其治疗冠心病作用机制的研究仍是一项艰巨的任务，因此仍需要广大科研工作者不懈努力，为中医药治疗冠心病做出更大的贡献。