IL-20亚家族在变应性气道炎性疾病中的研究现状*

熊亚军，金日群，彭韶平

(赣南医学院 1.2016级硕士研究生；2.第一附属医院耳鼻咽喉头颈外科，江西 赣州 341000)

白介素(Interleukin，IL)-20亚家族成员包括：IL-19、IL-20、IL-22、IL-24和IL-26，它们之间有着相同的受体亚单位、下游信号转导途径以及相似的靶细胞和生物学功能，并且越来越多的基础和临床研究均发现该家族与变应性气道炎性疾病的发生发展有着密切关联。而变应性鼻炎和哮喘是目前最为普遍的变应性气道炎性疾病，且常将两者称为“同一气道，同一疾病”[1]。它们都会给患者本身以及社会和家庭带来很大的负担。在这两种疾病的发生过程中，Th1、Th2和Th17等T细胞亚群的变化起着非常关键的作用。而除之以外，近年来发现越来越多的细胞因子和细胞亚群与变应性鼻炎和哮喘的发生有关[2]，IL-20亚家族细胞因子就是其中之一，并且IL-20亚家族还对Th1、Th2和Th17等T细胞亚群具有调节作用。本文将主要对IL-20亚家族细胞因子的特点以及各成员在变应性鼻炎和哮喘中的研究现状进行简要综述。

1 IL-20亚家族特点

IL-20亚家族细胞因子主要由免疫细胞分泌，甚至在某些情况下仅由免疫细胞分泌。它们是免疫系统和上皮组织之间联系的关键环节，能促进淋巴细胞和上皮细胞之间的联系，从而强化上皮的先天性免疫和组织修复过程，但是它们这种独特的生物学功能并不是由免疫细胞决定，而是取决于上皮细胞中限制性表达的相应受体[3]。它们通过与受体结合发出信号，其中IL-19、IL-20和IL-24的信号传导需要IL-20RB，IL-22和IL-26需要IL-10RB。IL-20RB可以和IL-20RA形成一个异二聚体受体结合IL-19、IL-20或IL-24，也可以和IL-22RA1结合形成IL-20和IL-24的另一种受体复合物；IL-10RB与IL-22RA1或IL-20RA结合形成异二聚体，分别构成IL-22或IL-26的功能性受体[4]。IL-20RA和IL-20RB主要表达于皮肤、肺、卵巢等，而肠道和肝脏少见，一般情况下它们两者间不会直接结合，但是当配体存在时，可以快速形成1∶1∶1的复合物；IL-10RB普遍表达于造血系统，而IL-22RA1却表达于造血系统以外的少数组织[3]。它们这种具有相同受体亚单位和独特受体表达模式的特点，不但决定了IL-20亚家族细胞因子之间具有相似的靶细胞和生物学功能，还决定了它们功能的独特性。此外，在与受体结合后，它们都主要通过JAK-STAT通路进行信号转导，并主要激活STAT3[3]，这也是它们具有相似生物学功能的原因之一。

2 IL-20亚家族与变应性气道炎性疾病

随着对IL-20亚家族研究的深入，发现它们具有调节T细胞亚群的作用，其中就包括Th1、Th2和Th17细胞亚群，而这些T细胞亚群的变化与变应性鼻炎和哮喘的发生密切相关。所以，IL-20亚家族成员可能与变应性鼻炎和哮喘的发生发展有着重要的联系。以下主要阐述IL-20亚家族细胞因子及其在变应性气道炎性疾病(变应性鼻炎和哮喘)中作用的研究现状。

2.1 IL-22与变应性气道炎性疾病从2000年首次被报道以来，IL-22是家族里被研究最多的成员，它也是探索IL-20亚家族独特生物学功能的源头。起初，IL-22是从IL-9刺激的T细胞系克隆所得，并被命名为IL-10相关的T细胞诱导因子[3]。现在认为IL-22可能是一种Th17/Th22型细胞因子[5]，主要由Th17、Th22细胞分泌产生，也可由Th1、Th2、NK等细胞产生[6]，虽然Th17细胞主要产生另一种细胞因子IL-17，但是已有研究证实IL-22可以独立于IL-17产生[7]。IL-22并不像大多数细胞因子那样作用于造血细胞，其靶细胞主要是非造血功能组织的上皮细胞和基质细胞，与这些细胞上表达的相应受体结合，主要通过JAK-STAT3通路进行信号转导。IL-22的受体是一种由IL-22RA和IL-10RB组成的异二聚体跨膜复合物，其中IL-10RB的表达较普遍，而IL-22RA亚单位仅表达于少数非免疫细胞中[8]，如组织的上皮细胞。IL-22不仅能够通过诱导上皮细胞的增殖和抑制上皮细胞的凋亡来促进上皮组织的再生，还在肠道、口腔黏膜、肺和上皮等组织的宿主防御中起重要作用，除此之后，研究还显示IL-22能诱导多种促炎分子(IL-1、IL-6、IL-8等)的表达，这些研究结果表明IL-22可能具有组织保护和促进炎症双重作用[7]。而目前多数观点认为IL-22在变应性鼻炎和哮喘中主要起抑制炎症作用，IL-22可以减少Th2型细胞因子的产生、降低气道炎症，对免疫应答具有负向调节作用[5,9-11]。有研究发现，抗体中和IL-22后，变应性气道炎症中的Th2型细胞因子(IL-13)水平增加[9]。Fang等也发现，在卵清蛋白诱导的变应性气道炎症动物实验中，IL-22的过表达可以引起IL-13的降低，Th1型细胞因子(IFN-γ)的升高以及IL-17A降低的趋势[5]。Th1、Th2、Th17等细胞亚群的变化引起的相应细胞因子量的改变在变应性鼻炎和哮喘的发生中起着关键作用。而IL-22可以促进Th1型细胞因子的产生，降低Th2、Th17型细胞因子的产生，表明IL-22可能与变应性鼻炎和哮喘的发生密切相关。另外，气道重塑是哮喘的一个重要特征且与气道高反应性密切相关，而上皮-间质转化在气道重塑中发挥着重要作用，有研究显示，IL-22能够促进TGF-β1介导的哮喘支气管上皮细胞的上皮间质转化过程[12]。哮喘和变应性鼻炎都是以嗜酸性粒细胞浸润为主的慢性炎性疾病，嗜酸性粒细胞在其发生发展中起着关键作用。Taube等[10]在变应性气道炎性疾病动物实验模型的研究中发现，IL-22缺乏不仅会导致肺中IL-5、IL-13等的表达增加，而且嗜酸性粒细胞的浸润也会增加，但是在造模前给予IL-22治疗，IL-13的表达明显降低，气道炎症也显著改善。另外也有研究发现，IL-22在气道炎症中可以通过减少嗜酸性粒细胞的数量来发挥抗炎作用；抗体中和IL-22后，气道中嗜酸性粒细胞募集会增多[6,9]。但是有少数文献报道，在变应性鼻炎患者的外周血中IL-22+Th细胞数量和血清中IL-22含量都明显上升且与疾病的严重程度相关[13-14]，在哮喘中IL-22的表达水平也明显升高并且与疾病的严重程度相关[15]。这些研究又显示出IL-22在变应性鼻炎和哮喘中也起着促进炎症的作用。

综上，IL-22可以通过调节Th1、Th2、Th17细胞亚群，从而引起它们产生的细胞因子的改变，以及影响气道重塑和嗜酸性粒细胞的数目，进而参与变应性鼻炎和哮喘的发生发展，至于IL-22在变应性鼻炎和哮喘中是起到抑制炎症的作用，还是促进炎症的发生，目前仍有争议，笔者倾向于抑炎的观点。

2.2 IL-19与变应性气道炎性疾病IL-19是2000年发现的一种细胞因子，IL-19基因最初是利用表达序列标签数据库克隆所得的一种IL-10基因同源物，位于人类染色体1q32上[3]。IL-19主要由活化的单核细胞产生，少量由B细胞以及非免疫细胞(如角质形成细胞和胎膜等)产生[16-17]。IL-19通过与IL-20RA和IL-20RB组成的异二聚体受体复合物结合而起作用，这两种受体亚单位大量表达于许多组织，如皮肤、肺、生殖器等，但是IL-20RA亚单位却不表达于免疫细胞，尽管如此，IL-19的许多生物学功能还是与免疫细胞密切相关。有研究发现，IL-19可以刺激初始T细胞向Th2极化，使其向Th2细胞分化的方向发展，促进Th2型细胞因子(IL-4、IL-13等)的生成，抑制Th1型细胞因子(IFN-γ等)生成，从而影响Th1/Th2平衡[16,18-19]。而Th1/Th2失衡作为变应性鼻炎和哮喘发生中最被认可的机制都与IL-19关系如此密切，那么IL-19是否也与变应性鼻炎和哮喘的发生相关呢？研究发现，在哮喘患者和模型小鼠的血清中IL-19表达明显升高，肺中IL-19 mRNA的表达也增加，且IL-4和IL-13含量上升，IFN-γ水平下降[16]。并且还发现，在哮喘中不仅IL-19能够促进Th2型细胞因子的产生，而且IL-4、IL-13也能促进IL-19的表达，从而形成一个正反馈环，进一步加重Th2型反应应答[17]。但是也有个别文献报道，在变应性鼻炎患者中IL-19可以通过抑制鼻成纤维细胞产生的嗜酸性粒细胞趋化因子而抑制嗜酸性粒细胞诱导的炎症[20]，表明IL-19也可能在变应性鼻炎中起着抑制炎症作用，但是目前相关报道较少。

综上，IL-19在变应性气道炎性疾病的发生中可通过影响Th1/Th2平衡，从而起促进炎症的作用。并且IL-19可能位于哮喘发生的两个关键途径(Th2反应和炎症反应)的轴点上[16]。

2.3 IL-20与变应性气道炎性疾病IL-20最初也是通过表达序列标签数据库克隆所发现，也位于人类染色体1q32上[3]，可由多种细胞产生如活化的单核细胞、角质形成细胞、支气管上皮细胞等[21-22]。它具有和IL-19相同的受体复合物IL-20RA/IL-20RB，此外还有另一种受体复合物IL-22RA/IL-20RB，其信号转导也主要通过JAK-STAT3通路进行。已经知道IL-20作为一种促炎细胞因子，与银屑病、狼疮性肾炎、类风湿性关节炎以及动脉粥样硬化等疾病的发生都有关系[21]。那么是否也能跟IL-19一样在变应性气道炎性疾病中起着促炎作用呢？研究发现，IL-20可通过调节T细胞分泌的细胞因子参与T细胞介导的疾病发生，并且T细胞长期暴露于IL-20中，会引起初始T细胞向Th2细胞极化的增多，分泌的IL-4，IL-13增加，而分泌的IFN-γ减少[18]。并且已有研究发现，在哮喘患者和模型小鼠的血清及气道上皮中，IL-20及其受体复合物IL-20RA/IL-20RB的表达均明显增加，并且与Th2型细胞因子(IL-4，IL-5，IL-13)的含量呈正相关，IL-20还与哮喘的严重程度以及气道重塑也都密切相关[23-24]。这说明了IL-20促进了哮喘的发生发展。

综上，IL-20作为一种促炎细胞因子，也参与引起哮喘的气道炎症和气道重塑，并可能是通过影响Th1/Th2平衡来参与哮喘的发生。

2.4 IL-24与变应性气道炎性疾病IL-24最初是从正常的黑色素细胞中发现，现在知道其主要由活化的单核细胞和IL-4诱导的Th2细胞产生[22]。就像最初被称作肿瘤抑制分子一样，目前主要认为IL-24具有抗肿瘤作用，它可以通过诱导癌细胞的凋亡、抑制癌细胞的增殖、侵袭和转移来发挥抗肿瘤作用，并且还具有抗血管生成特性[25-26]。虽然也有研究报道，IL-24是变应性炎症和上皮Th2极化状态的一种潜在标记物[27]，但是目前关于IL-24与变应性气道炎性疾病的研究仍非常少。而IL-24和IL-19、IL-20不仅细胞来源相似，基因也都位于相近的人染色体位置上，而且它们三者还具有相同的受体复合物和信号传导通路，所以IL-24也很大可能与气道炎性疾病的发生发展有着某种联系，但仍需进一步研究。

2.5 IL-26与变应性气道炎性疾病IL-26，也被定位为一种Th17相关细胞因子[28]，最早发现于人疱疹病毒感染的T细胞培养物中，编码IL-26的基因和IL-22一样位于人染色体12q16上[3]，但我们常用的实验动物小鼠体内不含编码IL-26的基因，却含有编码IL-26受体复合物两个亚单位的基因，并且用重组人IL-26靶向刺激小鼠体内IL-26受体，具有治疗气道感染的潜力[28]。IL-26主要由活化的单核细胞及记忆性T细胞产生[22]，我们正常人的呼吸道中就存在着高水平表达的IL-26，但是研究发现在内毒素刺激后，它的水平还会明显升高，暗示着IL-26可能与宿主防御有关[29]。IL-26与靶细胞上的IL-20RA / IL-10RB受体复合物结合后主要通过JAK-STAT3通路激活细胞内信号传导，并可以引起IL-1β、IL-8和TNF-α等促炎因子的分泌和Th17细胞的生成，而IL-26也和这些促炎因子一样，可以增强人中性粒细胞的趋化性，起促炎作用。除了促进IL-1β、IL-8和TNF-α等分泌以外，在鸟类中也发现，用脂多糖和鸡IL-26刺激后，Th2型细胞因子(IL-4等)水平会明显增加[30-31]。而变应性鼻炎和哮喘发生的主要机制之一就是Th2型细胞因子分泌增加，IL-26是否因此可能与它们的发生有联系，目前未见相关研究报道。除了Th1/Th2失衡以外，变应性鼻炎和哮喘发生的原因还有很多，Konradsen等发现，IL-26在非Th2介导的哮喘患儿的痰中浓度明显升高，可作为此种类型小儿哮喘炎症程度的一种标记物[32]。这为我们研究IL-26或者是IL-20亚家族的其它成员与变应性鼻炎和哮喘的关系提供了另一种思路。

综上，IL-26作为一种促炎细胞因子，它在宿主防御和慢性炎性疾病的发生中都起着重要作用[29]。它能促进Th17细胞的生成和鸟类的Th2型细胞因子的增多，也可能与变应性鼻炎和哮喘的发生有关，但是目前研究较少，需进一步研究。

3 小 结

IL-20亚家族细胞因子也都属于IL-10超家族，由于它们具有相同的受体亚单位和下游信号转导途径以及相似的靶细胞和生物学功能，所以将它们归纳于一个亚家族。

IL-20亚家族成员可以通过调节Th1、Th2和Th17细胞亚群的变化，引起它们分泌的细胞因子数量的改变，以及影响嗜酸性粒细胞的数目，从而参与变应性气道炎性疾病的发生发展。目前，在IL-20亚家族成员中，IL-22和IL-19与变应性气道炎性疾病关系的研究相对较多，且主要认为IL-22起着抑炎作用，IL-19起促炎作用，但是两者的作用到底是促进炎症还是抑制炎症，仍存在争议。而IL-20、IL-26作为一种促炎细胞因子，并且也能促进Th2型细胞因子的分泌，是否与变应性气道炎性疾病的发生发展有关，目前研究相对较少。但总的来说，作为具有相似的细胞来源，相似的靶细胞，相同受体亚单位和相同的信号转导通路的同一个亚家族成员，它们之间在结构和功能上都有着千丝万缕的联系，所以，进一步研究IL-20亚家族细胞因子与变应性气道炎性疾病的关系是需要和值得的，还有着很大的空间。