肌萎缩侧索硬化症MRI研究进展

刘帆 孙博* 苗延巍 高冰冰 唐乐梅

肌萎缩侧索硬化 （amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一系列以上、下运动神经元共同受累为主要特征的慢性进行性神经系统变性性疾病。以往认为该病仅累及运动系统，但从近10年的临床、影像及神经病理学研究证实，ALS中枢神经系统的参与范围较先前所认知的更为广泛，基于群体的表型数据显示，高达50%的ALS病人伴有认知和行为障碍，约13%的病人伴有额颞叶痴呆[1]。国际神经病学联盟制定及修订的El Escorial和Airlie House[2]诊断标准中MRI均作为ALS排除性诊断而存在。近年来，功能MRI（fMRI）技术在ALS的结构、功能方面的研究取得了很大进展，本文就其在ALS中的应用进行综述。

1 概述

ALS是运动神经元病最常见的类型，发病率约1.5/10万，患病率4～6/10万，男性发病率高于女性，50～75岁为发病高峰[3]。临床表现呈多样性，如以延髓麻痹起病表现为吞咽困难等症状者约占25%，四肢肌肉无力为首发症状者约占70%，呼吸肌受累以呼吸困难为首发症状者约占5%，通常自一个局部起病，扩展到其他运动神经元，随着病程进展而表现为不同神经症状组合[4]。有5%～10%的ALS为家族性，90%为散发。ALS的主要病理表现为运动皮质及脊髓运动神经元死亡、胶质细胞增生及皮质脊髓束变性[2]。在治疗方面，利鲁唑是目前被批准治疗ALS的药物，一定程度上可以缓解病情的进展。

2ALS的常规MRI特征

既往常规MRI主要用于排除一些与ALS类似的疾病，如脊髓型颈椎病、脊髓炎等[5]。后来随着认识的深入，在常规MRI序列（主要是T2WI）上即可发现ALS的异常信号改变，一些较为常见的征象包括沿皮质脊髓束走行区高信号、运动皮质低信号和脑萎缩等。

2.1 皮质脊髓束（corticospinal tract，CST）高信号CST高信号在冠状面成像显示最佳，表现为从半卵圆中心至脑干层面双侧皮质脊髓束走行区高信号；横断面上表现为CST走行区边界清楚的圆形对称性高信号,信号强度高于灰质,在内囊后肢层面最明显。在不同序列上该征象敏感度差异很大，从15%~76%不等，特异度低于70%，部分健康受试者和肝功能衰竭病人也可见此征象[6]。近年来，在视觉评估的基础上应用定量方法评估ALS病人CST在液体衰减反转恢复（FLAIR）序列上的高信号强度，进一步提高了ALS的诊断准确性，特别是上运动神经元（upper motor neurons，UMN）损伤较重的病人[7]。

2.2 运动皮质低信号 部分ALS病人在T2WI上显示为中央前回皮质低信号，运动皮质低信号可能是由于小胶质细胞内过量铁沉积而产生的T2缩短效应所致，且运动神经元损伤的临床评分与运动皮质低信号程度相关，提示铁的积累与进行性神经元变性有关[8]。Vazquez-Costa等[9]对运动皮质低信号及皮质脊髓束高信号强度评分研究证实，运动皮质低信号和皮质脊髓束高信号是ALS病人UMN变性的可靠指标，与突变状态无关，更多见于球麻痹病人，且运动皮质低信号测量可作为衡量疾病进展的一种指标。

2.3 脑及脊髓萎缩 局灶性脑萎缩是ALS病人的一个重要特征。基于高分辨力三维T1WI能够分析脑组织体积变化，包括灰质体积、白质体积及皮质厚度。常用的体积分析方法包括基于体素的形态学测量（voxel-based morphometry，VBM）和基于表面的形态学测量（surface-based morphometry，SBM）。 有多项研究[10-12]证实ALS病人右侧中央前回和双侧额下皮质灰质体积明显缩小，右侧中央前回运动皮质非对称性萎缩可能与右利手ALS病人左半球的额顶叶回路的激活增强有关，旨在保持优势手更复杂的运动功能，因此非优势半球更容易受到神经退行性变的影响。运动区和运动外区灰质体积减少与临床评分和认知能力下降有关。Walhout等[13]基于SBM的研究显示，ALS病人原始运动皮质变薄，运动皮质变薄可作为ALS的敏感诊断指标，随着时间推移，皮质变薄从原始运动皮质向额叶、颞叶和顶叶进展，这种运动外皮质损伤及其进展模式与病理分期系统相一致。病理研究证实运动皮质萎缩主要是由于皮质深层锥体细胞丢失所致[1-2，13]。此外，由于脊髓侧索白质及前角运动神经元进行性丢失，脊髓进行性萎缩可能是ALS的一个特征，这一点已通过MRI证实[14]。纵向研究[15]也发现ALS病人脊髓成像的横断面积随着时间的推移而减小，脊髓横断面积似乎是诊断疾病纵向进展最敏感的MRI指标，并与临床恶化密切相关，颈3-4和颈5-6水平的脊髓萎缩与较短的存活时间相关。Chen等[16]对11例死亡时间大约5.5 h的ALS病人行颅脑MRI扫描，测量MRI上右侧原始运动皮质各项指标，如厚度、体积和磁化转移率等，同时定量死者右侧原始运动皮质的运动神经元密度。采用回归模型，结果显示右侧原始运动皮质平均运动神经元密度变化率超过3倍范围，因此通过标准化的灰质体积线性函数进行评估误差较低。当仅考虑散发型ALS时，具有C9orf72或SOD1突变的ALS病人上运动神经元密度明显增高[16]。由于样本量较小，目前无法推测出产生这一结果的机制。活体数据分析检测到ALS随病程延长运动神经元密度减少，终末期ALS病人原始运动皮质平均运动神经元密度差异较大的原因，可能由疾病异质性导致[16]。随着样本量的增大及研究的深入，MRI有望成为评估运动神经元密度的一种手段。

3 fMRI在ALS中枢神经中的应用

3.1 扩散张量成像（DTI） DTI可以灵敏地检测白质纤维束的走行情况和完整性。DTI常用的评价指标是各向异性分数（FA）和平均扩散率（mean diffusivity，MD）。目前较好的全脑DTI研究方法是基于纤维束示踪的空间统计方法 （tract-based spatial statistics，TBSS），其显著优点是允许将统计变化投影到白质纤维束结构的骨架上。

3.1.1 CST CST是DTI在ALS中研究最多的结构，有研究[17-18]显示，沿CST走行区内囊后肢、大脑脚水平FA降低、MD增加，其中以内囊后肢3/4最为明显；ALS由于上运动神经元变性，导致神经细胞膜及轴突髓鞘的完整性破坏，从而导致DTI的异常，且下降的FA值与疾病的严重程度及进展率相关，MD值和疾病的持续时间相关。一些基于TBSS的研究[19-21]显示，除CST外，部分运动外区白质，如放射冠、额枕下束、前扣带、上纵束、下纵束、钩束等区域FA值较健康对照组降低；在伴有认知障碍的ALS病人中，额颞区白质受累更为显著，运动外区受累进一步证实ALS是一种以运动系统为主多系统受累的疾病。关于运动外区受累范围，各项研究的结果并不统一，可能与样本量或异质样本以及方法上的差异有关。

3.1.2 胼胝体（corpus callosum，CC） CC的受累已经在ALS神经病理学中得到证实，并且Chapman等[22]研究也观察到ALS病人CC的FA值降低、MD值增加，其中连接原始运动皮质的CC纤维区（即Ⅲ区）FA值下降最明显。除此之外，连接运动前皮质、辅助运动皮质的CC纤维区（即Ⅱ区）FA值也降低，这些结果均证明CC内白质的退化是局限于运动特定区域的，部分ALS病人出现的镜像运动也被证实与CC运动区的白质改变有关。CCⅢ区FA值与疾病严重程度和症状持续时间呈正相关性[23]，但CC的受累并不是ALS所特有，它也见于上运动神经元其他疾病，如遗传性痉挛性偏瘫等。

3.1.3 脊髓 有文献[14,24]报道，采用DTI研究可见ALS病人颈髓FA值降低、MD值增加，这些改变不仅累及侧索，还包括后感觉通路，FA值在较远段的颈髓改变更为严重；DTI相关参数与疾病严重程度、用力肺活量以及平均手指和脚敲击速度密切相关。

3.2 磁共振波谱（MRS）1H-MRS是一种无创性检测脑代谢物的方法，MRS可以根据脑代谢物浓度间接反映神经元功能状态。MRS检测的主要脑代谢物为 N-乙酰天冬氨酸（NAA）、胆碱（Cho）、肌酸（Cr）、肌醇（mI）、谷氨酸（Glu）和谷氨酰胺（Gln）等。在 ALS病人原始运动皮质中，NAA峰或NAA/Cr、NAA/Cho以及NAA/mI降低，NAA峰降低表明ALS病人运动神经元的缺失或者功能障碍，原始运动皮质中NAA的下降程度与病情的严重程度与进展率相关[25-26]。Cheong等[27]采用7.0 T MRI研究显示，在运动皮质中，ALS病人具有显著高于对照组的mI水平，且mI差异较为明显。 Atassi等[28]研究显示，NAA/Cr、NAA/mI较对照组分别降低7%、18%，NAA/mI表现出最佳的敏感度和特异度，且这两项指标与ALS功能评分（ALSFRS-R）具有相关性。除了运动皮质外，NAA/Cr、NAA/Cho比率沿CST全程及脑干降低[29]。

Glu诱导的兴奋性毒性作用是ALS发病的一种病理生理假说。Glu和Gln在脑组织含量低，MRS信号弱，需在高场强、短回波时间（10~20 ms）下才能获得好的谱线。基于7.0 T MRI的研究[27-28]发现，ALS病人运动皮质中Glu水平降低，且Glu与NAA水平存在显著的正相关性，表明Glu减少可能继发于Glu能神经元丢失或功能障碍，与NAA水平降低所反映的一致。早期Han等[25]研究显示，运动皮质中Glu升高，这种不一致现象可能是由于疾病进展阶段不同导致的。

3.3 定量磁敏感图（quantitative susceptibility mapping，QSM） QSM是在梯度回波序列基础上，通过将幅值图与相位图融合而得到反映组织之间磁化率差异的MR成像方法，可在磁敏感加权成像基础上进行组织磁化率定量分析[30]。Acosta-Cabronero等[8]研究发现，ALS病人原始运动皮质、苍白球、壳核、红核、黑质等区域铁含量增加，原始运动皮质最为显著，相应区域磁化率值增加；与对照组相比，ALS病人磁化率值的增加与铁的积累相一致，提示金属在氧化应激诱导的细胞死亡中起着积极的作用，小胶质细胞中发现的过量铁可能是由于吞噬了退化的含铁神经元和胶质细胞所致；而CST磁化率值降低，且下降幅度与DTI部分指标（如FA值）相关，CST磁化率值下降的原因目前并不清楚。Wharton等[31]研究表明CST磁化率值的变化在某种程度上反映了组织微结构的改变。总之，磁化率值的增加与ALS病人铁的积累分布一致，涉及运动皮质和一系列皮质下核团，这种分布与已知的退变模式一致。

3.4 静息态 fMRI（resting-statefMRI，rs-fMRI） fMRI可在MRI的基础上获取大脑活动的功能图像，血氧水平依赖（BOLD）是最常用的fMRI方法，Zhou等[32]基于静息态功能连接 （functional connectivity，FC）研究发现，ALS病人感觉运动网络（sensorimotor network，SMN）FC明显降低，这与ALS运动区及运动外区结构变化相一致。在默认模式网络（default mode network，DMN），FC普遍降低，尤其是前额叶外侧皮质、后扣带回皮质和顶叶下皮质[33]。DMN区域主要负责工作记忆、持续注意力、问题解决、知觉、识别和书面语回忆等任务，这一发现对解释ALS病人高级执行功能受损具有重要价值。然而，对DMN区FC降低的研究并非取得完全一致的结论，Chio等[29]研究显示，DMN及额顶叶网络一些区域，如前额叶、左侧楔前叶等区域存在FC增加。关于ALS病人FC增加目前有两种假说：①FC增加是为了代偿结构损伤，但是随着病情逐渐加重，这种代偿也会逐渐消耗殆尽。一项rs-fMRI联合DTI的研究[34]发现，CST受损严重的病人较CST相对完整的病人，其SMN的增加更为广泛，间接支持了上述理论。②ALS病人的FC增加可能与皮质抑制性神经元丢失有关，ALS病人原始运动皮质中γ-氨基丁酸浓度下降也支持这一假设。

4 MRI在ALS周围神经中的应用

ALS病人外周轴突丢失和神经肌肉接头的破坏是其致残的主要因素，并被认为是ALS发病过程中最早发生的事件之一，目前关于ALS周围神经系统受累的MRI研究较少。Gerevini等[35]通过优化的臂丛神经MRI并采用兴趣区分析方法测量神经根体积和T2信号强度，研究发现，在三角肌肌间沟水平，C5、C6、C7神经根 T2WI信号强度增加，C6神经根受累最为显著，神经根T2信号强度增加与疾病进展较快有关，且C6、C7神经根体积较对照组增大，C5神经根体积与对照组没有差异。通过视觉检查和半定量测定发现，双侧肩胛下肌、冈上、冈下肌的T2和短T1反转恢复信号强度增高，所有ALS病人的T1WI上均可观察到与肌肉萎缩相关的脂肪浸润，冈上肌受累最为显著。ALS病人肌肉萎缩可能是失神经营养导致的，神经信号与体积变化可能与巨噬细胞浸润神经及神经轻度水肿所致的轴突持续变性有关[36]。Jongbloed等[37]一项关于高分辨力超声与MRI对比研究，通过测量前臂正中神经和尺神经横截面积，结果证实ALS病人前臂正中神经及尺神经横截面积值明显增大，两种技术研究结果呈正相关性。

5 展望

目前，对于ALS的早期诊断、疾病进展程度的预测以及临床药物实验疗效的评价仍存在较大困难，尽管功能MRI多项参数的应用可提示疾病的严重程度、持续时间和进展情况，但目前这些参数尚不统一，且这些参数的建立受到ALS各种临床表型的限制，也缺乏大型和纵向研究。未来需要构建标准化的MRI方案进行多中心、大样本以及纵向研究，建立完备的、更加统一的影像学生物标志物，为深入了解ALS的病理生理过程、临床诊疗提供更多可用信息。