伴可逆性胼胝体压部损伤的临床轻度脑炎/脑病的MRI研究进展

杨擎 余永强*

伴可逆性胼胝体压部损伤的临床轻度脑炎/脑病（mild encephalitis/encephalopathy with a reversible splenial lesion，MERS）是一种临床及影像综合征，首次见于Tada等[1]报道。2004年Takanashi等[2]对其进一步报道。2011年，Garcia-Monco等[3]基于先前的研究，详细描述了这一临床影像综合征并提出了可逆性胼胝体压部综合征 （reversible splenial lesion syndrome,RESLES)这一新术语（名称），但该综合征名称在国内外尚未得到统一。

MERS最常见的临床特征是中枢神经功能紊乱，包括精神混乱、意识障碍和癫发作，同时可伴有低钠血症。上述所有症状都可以在1个月左右的病程中完全恢复[3]。MERS急性期典型MRI表现为胼胝体压部孤立性的T1稍低、T2稍高异常信号，扩散加权成像（DWI）上呈明显高信号，表观扩散系数图（ADC图）上呈低信号；病变有时也可累及整个胼胝体及邻近白质。MR影像中的信号异常可于临床对症治疗后1周或几周后消失[1-2]。也有病例报道最长在3个月后消失[4]。国内有研究者[5-6]认为MERS虽然临床症状与影像表现均趋于缓解，但少部分病人可能仍然预后不良。

1 发病原因

MERS可发生于成人或儿童。目前所知的可能病因包括：①传统或新型的抗癫 药均能导致MERS的出现，且在撤药时更容易诱发。但癫 发作的频率和发作类型与MERS并无明显的相关性。目前文献报道的与本病相关的抗癫 药多达14种，其中卡马西平、苯妥英和拉莫三嗪最常见。其他疾病使用抗癫 药时也可能致病，如服用卡马西平治疗的三叉神经痛病人。②除抗癫药外，可能导致MERS的一些其他药物如顺铂、卡铂、5-氟尿嘧啶等抗肿瘤药物，包含拟交感神经药的减肥药，治疗精神分裂症的奥氮平和西酞普兰，以及治疗格林巴利综合征的静脉注射免疫球蛋白[7]。Ikeno等[8]发现糖皮质激素治疗过程中的病人也可出现MERS。③由感染引发，最常见的病原体是甲型流感病毒A和B，以及轮状病毒、麻疹病毒、腺病毒、链球菌和大肠杆菌，肺炎支原体立克次体、钩端螺旋体及脑型疟疾感染导致MERS相对罕见[9-10]。约半数病人有全身感染症状，也可以仅表现为局部感染，如急性局灶性肾炎[11]，但没有发现中枢神经感染的证据，脑脊液检查指标也可正常，呈脑病表现。④代谢紊乱，可能引起MERS的代谢性异常包括由胰岛素治疗或者口服降糖药引起的严重低血糖以及各种原因引起的高钠血症。也有特殊的病例因为奥氮平使用导致高血糖高渗状态和恶性综合征而发病[12]。代谢紊乱导致的MERS胼胝体压部的影像学异常出现早，几乎与临床症状同时或者在临床症状出现几小时后立即显现，但恢复得也较快，病灶多在1周内完全消失。若未能早期发现，也会导致不可逆损伤。⑤高原性脑水肿，高原性脑水肿也是引起MERS的重要病因，但是其病变不局限于胼胝体，常伴有双侧大脑半球白质对称性水肿。MRI上病灶ADC值通常升高，这与其他病因引起的MERS有所不同。⑥某些特殊疾病的病程中可能偶然性发生。Takayanagi等[13]报道1例Kleine-Levin综合征病人在MRI检查时发现胼胝体压部异常信号并很快消失，但MERS影像表现消失后，该病人的Kleine-Levin症状还持续存在。

2 发病机制

2.1 细胞毒性水肿 目前普遍认为缺血引起的细胞毒性水肿可能在MERS中有一定的作用，因为该病变在T2WI上呈高信号，T1WI上呈较低信号，DWI上呈高信号，而ADC图上呈低信号，这些为细胞毒性脑水肿在MRI上的典型表现（类似表现也常见于急性脑梗死中），然而传统观点认为脑内细胞毒性水肿通常是不可逆的。Takanashi等[14]报道了1例新生儿（12 d）胼胝体压部出现DWI高信号，治疗后此信号消失，该年龄段的新生儿脑部神经纤维髓鞘尚未形成，而胼胝体压部由致密排列的神经轴索纤维构成，据此推测有轴索或髓鞘间隙内水肿可能，也有可能该病的病理机制与髓鞘形成无关。Anneken等[15]将扩散张量成像（DTI）应用于有癫症状的MERS病人，影像显示胼胝体压部神经纤维没有破坏，推测该病的细胞毒性水肿属于神经胶质细胞即髓鞘内水肿，故病变可逆。综上研究，仍考虑MERS为细胞毒性水肿，但水肿范围可能局限于髓鞘内。

2.2 水电解质平衡失调 水电解质平衡失调被推测是MERS的另一个可能的机制，这是因为高钠血症所导致的MERS相对常见。这一假设也得到了2项相关研究[16-17]数据的支持。首先，完全可逆性的胼胝体压部损伤常发生于抗癫药物治疗过程中，且更常见于抗癫药物剂量骤减时，由于这些药物对神经细胞膜的电化学通道产生影响，故推测细胞的跨膜水平衡发生了继发的瞬态变化而导致胼胝体压部病变。其次，在高原型脑水肿病人中常发现类似MERS的表现，而此类病人均由于缺氧引起血管间质水肿，因此水电解质平衡失调可能是重要的诱发机制。然而在一些病例中高钠或低钠血症不是其必然条件。

2.3 炎性介质作用 炎性细胞的局部浸润也是MERS的可能机制。白细胞介素-6（IL-6）和一氧化氮代谢产物可能在MERS病理生理机制中起到了重要作用[18]。有小样本研究[19]分析了6例MERS病例，其中3例脑脊液中的IL-6和IL-10升高，而这3例中有2个病变延伸到了白质区域。Amano等[20]也认为IL-6对MERS的发生具有重要作用，但研究样本同样很小（4例）。还有研究者[21]认为轮状病毒非结构蛋白4（NSP4）诱导一氧化氮代谢产物具有很强的活性自由基，可能是MERS疾病的影响因素。在轮状病毒病人的血清和脑脊液（CSF）中均发现了亚硝酸盐和硝酸盐，推测这可能与轮状病毒相关MERS有关[22]，但相关研究尚少。

2.4 遗传因素 目前所报道的MERS病例以日本、韩国及中国最多，尤以日本人多见[23]。2010年Imamura等[24]报道了2例姐妹家族性MERS，提示种族（亚裔黄种人）具有易感性，有可能遗传因素参与MERS病人的发病机制。Kurahashi等[25]对2个家族性神经系统症状和MR影像均符合MERS的3代共8个家族成员进行了全外显子测序，发现所有发病家族成员的MYRF基因的一个单核苷酸（c.1208A>G）发生了变异，而MYRF是少突胶质细胞分化和髓鞘所必需的转录调节因子，故提出MYRF基因变异是可逆性髓鞘空泡化（MERS可能是可逆性髓鞘空泡化的一种表现形式）的原因。但该研究同时对另外33例散发性MERS病人进行的全外显子测序却没有发现相同的MYRF基因变异。

2.5 小结 综上所述，MERS是一种罕见的综合征，目前发病机制仍不明，尽管有一些看似合理的假设，但是都没能完全解释胼胝体压部为何被累及。

3MRI表现

3.1 常规MRI MERS的诊断最常使用常规自旋回波（SE）或快速自旋回波（FSE）的 T1WI、T2WI及液体衰减反转恢复（FLAIR）序列，以及单次激发平面回波DWI和基于多b值计算得出的ADC图予以诊断。MERS病变根据影像表现的异常可分为2型[26]，Ⅰ型损伤局限于胼胝体压部，Ⅱ型损伤蔓延到整个胼胝体或邻近的白质，或两者兼有。Ⅱ型经过适当治疗可向Ⅰ型发展，最终病变在影像检查中完全消失。典型的MERS病例Ⅰ型在胼胝体压部可见斑片状局限性的T1稍低、T2稍高异常信号，FLAIR上呈中等高信号，DWI上呈不同程度高信号，ADC图上呈低信号，MR影像表现类似于急性脑梗死的细胞毒性水肿。Ⅱ型病例的病变并非局限于胼胝体压部，而向整个胼胝体及邻近白质区域扩展。日常工作中使用横断面 T1WI、T2WI、FLAIR、DWI，同时结合矢状面T2WI、FLAIR有利于更好地观察病灶。Gd-DTPA增强扫描，病变通常无明显强化改变，个别情况下可见病灶边缘轻微强化。

3.2 MR波谱成像 （MRS） MRS是利用MR化学位移现象来测定特定区域物质分子成分的一种检测方法，亦是目前唯一可在活体组织中分析代谢物化学成分的检查方法。当前临床最常用的是氢质子（1H）波谱检测技术。不同化合物1H的磁共振频率存在差异，因此在MRS谱线中共振峰的位置有所不同，可根据波谱形态和共振频率信息判断特定区域中所含有的代谢物的成分。波谱共振峰的峰下面积反映了特定代谢物的浓度，故还可以对代谢物含量进行定量分析。常用1.5 T以上的MRI设备进行MRS诊断，场强越高，谱线的信噪比越高，对代谢物的区分和定量更加准确。Lin等[27]报道1例36岁男性金黄色葡萄球菌脑膜炎MERS病人，其胼胝体压部相对于脑内其他选定区域 （白质和灰质区域）乳酸和肌醇含量升高，这意味着MERS病人胼胝体压部具有明显的无氧糖酵解和高渗状态；另外，该病例所有选定的区域N-乙酰天门冬氨酸/肌酸（NAA/Cr）、N-乙酰天门冬氨酸/胆碱（NAA/Cho）、胆碱/肌酸（Cho/Cr）比值均有异常，因此认为MERS的实际病理改变涉及整个大脑。今后可进行更多相关MRS研究，以便了解MERS病人颅内的内环境变化（如脑血流量、渗透压、代谢产物的分布和神经递质的变化等）状态。也有研究者[28]报道MERS病变区域的MRS未见明显异常。

3.3 扩散张量成像（DTI） DTI是在DWI成像基础上引入方向信息来显示局部体素水分子的运动速度和方向，为了进行三维方向的标注，DTI成像时需要施加不同方向的梯度场（至少6个方向），梯度场施加方向越多则获取的方向信息越多，从而有利于精确描述局部体素内水分子的扩散运动方向和大小。DTI影像可利用部分各向异性（FA）、相对各向异性（RA）、容积比（VR）、各向异性指数（AI）等参数进行定量分析，临床最常使用FA值[范围为0～1，0代表最大各向同性扩散 （也即最小的各向异性扩散），1代表假想状况下最大各向异性扩散]。Shankar等[29]对1例28岁中枢神经感染的MERSⅡ型病人进行DWI、ADC及DTI的FA值分析，结果显示病人胼胝体压部及两侧半卵圆中心、放射冠、内囊后肢、前连合均可见DWI高信号，ADC值降低，FA值正常或轻度升高，病人治疗15 d之后，病变区域DWI及ADC值、FA值均恢复正常。Osuka等[30]对3例MERS病人进行了颅脑DWI、ADC及DTI的FA值分析，3例病人病变位置DWI信号可见升高，ADC值可见降低，经过治疗后均恢复正常，而FA值在起病早期至治疗后均未见明显异常，这个结果提示不论在MERS早期还是治疗后阶段病变区域的白质结构均保持正常功能状态。Zhu等[31]对15例与轻度脑炎/脑病相关MERS病人治疗前/后的DWI进行研究，结果显示13例病人经过治疗后临床症状完全恢复，最初DWI均表现为高信号和ADC值减低，1个月后均恢复正常。但是，其中进行机械通气治疗的2例病人，其后期有持续性神经功能缺损，并且严重的1例，其胼胝体压部FA值明显下降，提示了此病人预后差。以上研究提示，MERS是一种大多数病人预后相对较好的可逆性神经系统综合征，而少数早期需要呼吸机支持的病人可能有严重的神经系统后遗症；几乎所有病人的DWI信号变化及ADC值降低均为可逆；绝大部分病人FA值正常，但有严重神经系统后遗症的病人，其FA值可能会降低，因此FA值有可能是MERS病人预后的一项预测指标。超高b值（b≥3 000 s/mm2）DWI开始初步应用于MERS研究，Tsubouchi等[32]报道当使用b=3 000 s/mm2时，可以发现常规高b值（b=1 000 s/mm2）所不能显示的MERS病变，还有部分病变在b=3 000 s/mm2影像中较b=1 000 s/mm2范围明显增大。

4 总结

MERS作为一种目前尚未探明原因的临床-影像综合征，其临床表现多变，起病原因复杂，且具有相对典型影像学特征。绝大多数MERS病例经过适当临床治疗后恢复较快，后遗症无或轻微，颅内影像异常通常能完全恢复。目前国内外报道的多为个案或小样本研究，基于MR功能成像的研究更少，加强对该病的临床及影像的重视，则对病人的治疗和预后均有很大的指导意义。