致密型乳腺影像筛查技术及研究进展

徐泽园 秦耿耿 陈卫国*

乳腺放射学

乳腺癌目前已跃居女性恶性肿瘤的首位[1]，且发病年龄呈年轻化趋势，因此乳腺癌的早期发现、早期诊断及治疗至关重要。乳腺X线摄影检查是乳腺癌筛查最主要的检查手段，而乳腺X线密度代表了乳腺X线摄影中女性乳腺纤维腺体组织比例，可以定性或定量反映乳腺密度。致密型乳腺为乳腺癌的潜在危险因素之一，同时也是乳腺X线摄影早期筛查乳腺癌敏感性及特异性偏倚的主要因素之一。因致密型乳腺存在的风险及乳腺X线筛查手段的局限性，美国致密乳腺告知法案中建议对于致密型乳腺的筛查女性，放射科医生需根据其年龄、遗传因素等与专科医生共同制定适合个人的合理化补充筛查方式，包括超声、乳腺断层融合摄影（digital breast tomosynthesis，DBT）以及乳腺 MRI检查[2]。

1 乳腺密度概述

乳腺组织由实质和间质构成，根据乳腺组织成分和X线衰减系数的差异，其在X线上主要表现为脂肪组织和纤维腺体组织2种不同射线密度的组织成分[3]。乳腺X线密度，以下简称乳腺密度，反映了乳腺组织的构成，与年龄、体质量指数、遗传因素、激素使用等因素相关[4]。目前最新版本乳腺影像和数据系统（breast imaging-reporting and data system，BI-RADS）分型中将脂肪类和散在纤维腺体类归为非致密型乳腺，不均匀致密类和极度致密类归为致密型乳腺。

2 乳腺密度评估方法

2.1 视觉评估 视觉评估方法包括Wolfe分级法、Tabar分级法和BI-RADS分类。1976年Wolfe[6]首先提出用乳腺X线摄影来判断乳腺密度，将乳腺密度分为4型：①N1型：乳腺小梁结构显示清晰，以脂肪组织为主；②P1型：乳腺导管系统明显，呈串珠状，主要位于乳晕下区，面积约占全部乳腺的1/4；③P2型：乳腺导管系统明显，条索状或串珠状改变超过全乳腺面积的1/4；④Dy型：乳腺以结缔组织增生为主，乳腺的密度增高。随后又补充了QDy型，与Dy型相同，但年龄<40岁[5]。同时还提出乳腺密度与乳腺癌风险呈正相关，其中P2型和Dy型为乳腺癌高危组，N1型和P1型为乳腺癌低危组。之后出现的有关乳腺密度与乳腺癌风险的研究，在定性或定量分析上均较一致地显示乳腺密度与乳腺癌风险存在相关性。1996年Tabar等基于组织学与影像的相关性提出了新的乳腺实质分型，并揭示了乳腺实质的演变规律。将乳腺分为Ⅰ型，正常的纤维腺体组织和夹杂其间的脂肪组织；Ⅱ型，乳腺实质完全为脂肪组织；Ⅲ型，乳晕后导管周围纤维化形成条索，其余区域为脂肪；Ⅳ型，小结节和粗线条影；Ⅴ型，弥漫片状影[5]。2003年的第4版BI-RADS分类根据乳腺内不同X线衰减组织的构成比，分为脂肪类（腺体组织少于25%）、少量腺体类（腺体组织占25%~50%）、多量腺体类（腺体组织占51%~75%）以及致密类（腺体组织超过75%）[5]。2013年的第5版的BI-RADS中不再明确不同乳腺分类中高密度组织的构成比例范围，乳腺密度直接由无钙化病变中致密乳腺纤维组织的遮挡性强弱来确定，为了避免与BI-RADS评估类别混淆，将乳腺组织分类为：a，脂肪类（几乎全部是脂肪组织）；b，散在纤维腺体类（乳腺内散在纤维腺体密度区域）；c，不均匀致密类（乳腺组织密度不均，小的肿块可能被遮挡）；d，极度致密类（乳腺组织极其致密，X线检查敏感性降低）。其中a和b归类为非致密型乳腺，c和d归类为致密型乳腺[7]。目前临床最普遍使用的是第5版的BI-RADS分类，虽然其作为临床实践的标准，但因依赖于放射科医师的主观判断，是一种主观测量方法。

2.2 面积定量评估 面积评估方法主要包括Planimetry法和Cumulus法。Planimetry法是1987年由Wolfe等报道的第一种定量评估方法，也是用于直接测量面积的二维方法[8]。它使用求积仪在致密组织周围追踪来测量致密组织所占的面积，再除以乳腺面积以获得致密乳腺组织占乳腺的百分比。Cumulus法是Boyd鉴于Wolfe早期的研究成果对比分析了面积测量方法与视觉评估方法之间的一致性和可重复性，并于1996年与Yaffe和Byng合作设计了一种相对简单的半自动化软件程序[9]。该程序是基于交互式阈值处理测量的，分别选择代表乳腺组织和纤维腺体致密组织的2个灰度阈值，并计算这两个阈值的区域，即乳腺和致密区域，MD百分比由致密区域除以总乳腺区域获得。之后的20年中，Cumulus法成为评估乳腺密度的“金标准”，相关研究[10-11]表明，致密型乳腺的女性患乳腺癌的可能性要比脂肪型乳腺高4~6倍。

尽管面积定量评估方法在评估乳腺密度上显著优于视觉评估，但仍存在设定阈值主观性的缺陷，而且设置阈值勾画的过程非常耗时。此外，基于面积的测量未能捕捉到大量致密组织被“堆叠”并投影到一个区域的信息，即致密组织体积不同的乳腺可能测得的面积密度相同，不同压迫厚度的同一乳腺测得的面积密度可能不同，因此二维的面积密度评估方法不能准确评估三维乳腺的密度信息。从数字乳腺断层合成、MRI或CT获得的三维数据可用于直接计算体积密度百分比，但所用的方法尚不适用于临床筛查。

2.3 体积密度评估 体积密度评估方法基于乳腺X线摄影这一主要筛查手段，结合数字化特点通过X线衰减的能量、不同组织的衰减系数及压迫厚度，计算每一像素中被穿透的腺体长度，以像素为基本单位在3D的基础上计算乳腺密度。目前，已有美国食品与药物管理局批准的2个软件程序（Quanta和Volpara）可应用，并使用专有算法计算全自动体积密度百分比。这些程序可以将计算出的体积密度百分比转换为对应的BI-RADS密度类别（第4版），节省了阅片时间且一致性较高[12]，但不能反映第5版BI-RADS分类的修改意义，故应用尚未得到广泛认可。

2.4 人工智能评估 目前，许多研究已经开发出基于阈值、边缘、区域、聚类分析、像素灰度级及纹理的各种技术等来分割并自动测量MD。但由于医学影像的成像原理较普通图像更复杂、更多样，这些应用于普通图像的传统计算机算法在医学影像上的应用效果并不理想。卷积神经网络是将人工神经网络和深度学习技术结合的一种新型网络，与传统方法相比，在图像分类领域具有很好的应用效果。其模拟人脑分析理解数据的优势尤其适合于模拟人工视觉评估乳腺密度分类的研究，但基于深度学习自动分类乳腺密度的研究仍主要集中于参照第4版BI-RADS标准。Lee等[13]开发了一种基于深度学习的乳腺密度分割和估计算法，结果显示其算法与放射科医师的BI-RADS密度评估相关，并且优于现有的技术算法。但该自动分类模型是基于第4版BI-RADS分类标准，并未体现最新的第5版分类中所强调的遮蔽效应。依照第5版BI-RADS标准，不同临床经验的放射科医师对乳腺密度的分类存在差异，特别是对于中等密度的乳腺，其可能归类为散在纤维腺体或不均匀致密类。为此Mohamed等[14]利用深度学习自动区分散在纤维腺体及不均匀致密类，以保持乳腺密度评估的一致性和准确性，减少放射科医师在乳腺密度评估中的可变性。

3 致密型乳腺的影像筛查技术

3.1 数字乳腺X线摄影 乳腺X线摄影是乳腺癌筛查的标准手段，但其对于致密型乳腺筛查的敏感性及特异性是有限的。研究[15-16]发现无论年龄、绝经状态和激素使用如何，放射科医师检出乳腺癌的敏感度随着MD的增加而降低，低乳腺密度乳腺癌检出率为80%~98%，而高乳腺密度的检出率下降到30%~64.4%。Rosenberg等[17]研究发现对于未使用激素治疗的女性，低年龄组中致密型比脂肪型乳腺乳腺癌诊断的敏感度下降了19%；高年龄组中致密型比脂肪型乳腺乳腺癌诊断的敏感度仅降低8%。表明激素替代治疗与乳腺密度均为降低敏感度的因素，在绝经前的低年龄组中，乳腺密度因素尤为重要。Mandelson等[15]对比研究间期癌及筛查发现的乳腺癌病例，认为乳腺密度是乳腺癌筛查的一个重要危险因素，对于脂肪型乳腺，诊断乳腺癌的敏感度为80%，而对于致密型乳腺敏感度只有30%。Carney等[16]结合年龄、乳腺密度和激素使用，探讨乳腺密度与乳腺癌诊断敏感度的关系，结果发现对于脂肪型乳腺，诊断为乳腺癌的敏感度为87.0%，而对于致密型乳腺则降至62.9%。特异度作为判断乳腺X线摄影诊断乳腺癌的另一指标。有研究[16,18]显示密度较高乳腺的诊断特异度降低，对于脂肪型乳腺的诊断特异度从93.5%~96.5%下降为致密型乳腺的89.6%~89.9%，且该特异度的变化不随年龄的增长而变化。Carney等[16]研究发现脂肪型乳腺检出病灶的特异度最高至96.9%而致密型低至89.1%。Cook等[19]研究发现高乳腺密度女性召回率高，优势比从脂肪型乳腺的1.85下降到致密型乳腺的0.86。乳腺癌检出的敏感度及特异度随着乳腺密度的增高有不同程度的下降，因此提高致密型乳腺病人的诊断率尤为重要。乳腺X线摄影结合其他影像检查可有效提高高密度乳腺的乳腺癌诊断率，目前仍是乳腺癌筛查最常用且有效的方法[20]。

3.2 超声 乳腺超声具有广泛的适用性，费用低廉，而且不受腺体致密程度的影响。Hooley等[21]研究显示对于致密型乳腺，当X线摄影无法发现乳腺癌时，超声对其的额外检出率为0.32%，同单独乳腺X线摄影筛查结果相当。研究表明尽管总体阳性预测值（5.6%）较低，但对于致密型乳腺女性进行超声检查仍有助于检出X线不能发现的小乳腺癌。

随着超声诊断技术的发展，自动乳腺容积超声（automated breast ultrasound system，ABUS）作为一种新型的乳腺三维超声成像技术，因能有效地获得横断面、矢状面、冠状面影像，因此显著提高了诊断质量，其用于早期诊断致密型乳腺乳腺癌的作用越来越大。Vourtsis等[22]研究表明ABUS可以成功地实现乳腺病变的可视化和获取表征，对检测冠状面上的结构扭曲优于手持式超声，并且可以补充X线筛查而对致密型乳腺中的非钙化癌灶进行检测。有研究[23]证实与单独采用全数字化乳腺摄影（full-field digital mammography,FFDM）相比，ABUS联合FFDM的乳腺癌检出率从0.19%增加到0.77%，另外ABUS辅助筛查FFDM使召回率加倍，阳性预测值降低。Wilczek等[24]对1 668例无症状致密型乳腺女性进行ABUS和FFDM筛查，结果发现单独FFDM组的乳腺癌检出率为0.42%，FFDM联合ABUS组的检出率为0.66%。FFDM组的召回率为1.38%，而FFDM联合ABUS组的召回率为2.28%。Giger等[25]研究发现单独使用FFDM的敏感度为57.5%，而联合ABUS的敏感度为74.1%。单独FFDM的总体特异度为78.1%，联合ABUS的特异度为76.1%。研究表明，ABUS比单独的FFDM显著改善了阅片者对致密型乳腺乳腺癌的检测，而不会显著影响特异性。

虽然ABUS解决了手持式超声对操作者的依赖性和影像可变性的问题，使其成为传统手持超声的潜在替代方案。但其扫描整个乳腺的能力有限，特别是对较大乳腺的后部区域。另外，放射科医师回顾影像的时间消耗，以及需要召回病人进行手持超声检查以重新评估不确定发现也是其局限性。总的来说，在X线的基础上，ABUS与手持超声检查能够增加致密型乳腺乳腺癌的检出率，但也增加了假阳性率。因此应用于乳腺癌筛查工作中的潜力值得期待，但是否为临床医生广泛接受，尚需要长期的随机筛查试验。

3.3 DBT DBT作为一种新兴乳腺摄影技术，在乳腺疾病的检出及诊断中发挥着越来越重要的作用，其三维重建薄层的原理减少了致密组织与病变的重叠以及正常组织间的重叠，使得病变的影像征象更加明确，可减少漏诊导致的假阴性及重叠导致的假阳性，从而降低了召回率且增加了检出率。Sharpe等[26]比较DBT筛查和FFDM在癌症召回率和检出率中的差异，发现将DBT应用于乳腺癌筛查项目中显著降低了50~60岁和70~80岁致密型乳腺的总体召回率并显著提高了检出率。一项大样本研究[27]对来自3个筛查中心的40~74岁共198 881例女性进行筛查（142 883例行FFDM，55 998例行DBT），表明DBT的召回率明显低于 FFDM（8.7%和10.4%），癌症检出率明显高于FFDM（0.59%和0.44%）。

虽然DBT在乳腺筛查及诊断评估中较FFDM具有优势，但DBT作为筛查工具仍存在一些不足，如增加辐射剂量、增加相关成本、延长判读时间[28]，但相对于FFDM召回所花费的时间和费用，DBT所增加的时间和费用是可以接受的；另外，单凭DBT不足以判断病灶性质，放射科医师仍需要结合FFDM影像来共同判读。

断层合成重建产生的合成二维（s2D）乳腺X线摄影在不明显增加剂量的基础上同时获得3D和2D的影像，不仅解决了辐射剂量增加的问题而且提高了判读的准确率，因此已被美国批准为乳腺筛查中的乳腺X线摄影的替代方法。Aujero等[29]通过比较DBT-s2D、DBT-FFDM和FFDM的临床诊断效能发现，在大规模社区筛查中使用DBT-s2D进行筛查可以改善召回率和阳性预测值，而且较其他2种方法没有降低检出率；其中，FFDM、DBT-FFDM和DBT-s2D的肿瘤检出率分别为0.53%、0.64%和0.61%，其差异没有统计学意义。总之，s2D可代替FFDM及其与DBT结合，能够在不增加辐射剂量的前提下满足临床筛查的需求。应用DBT技术进行小范围高危人群的筛查是可行的，但进行大范围人群的筛查仍尚待研究[28]。

3.4 乳腺MRI 乳腺MRI作为美国癌症协会批准的高危人群乳腺癌普查时乳腺X线摄影的补充手段，在无钙化及原位癌的诊断中具有重要意义。同时乳腺MRI对于特定人群如年轻高危人群、致密型乳腺人群、假体植入术后人群、乳腺较小人群的乳腺癌筛查更具优势[30]。关于乳腺MRI筛查的研究主要推荐用于基因检测或遗传学评估为高危人群的筛查，作为乳腺X线摄影筛查的补充手段，尚未发现针对致密型乳腺的MRI筛查试验。

研究证实MRI对于浸润性乳腺癌的敏感性非常高，美国放射学影像网6666号临床试验[31]研究显示，单一MRI筛检发现乳腺X线摄影或超声检查未能检出的病灶的比例为1.47%，但筛查MRI也显示出高的假阳性率。研究中7%根据MRI检查建议活检的女性中仅18.6%诊断有乳腺癌。虽然已有文献证明对于乳腺癌的鉴别，乳腺MRI优于乳腺X线摄影和超声检查，但MRI的广泛应用仍受限于它的高成本和适用的局限性，不建议对乳腺癌中低风险的女性使用乳腺MRI检查，广泛或无限制地使用MRI会导致更高的假阳性率且增加成本。另外，上述研究还发现接受MRI筛查的有中度风险的女性中有58%不愿意承担额外的自付费用。

4 小结

乳腺X线密度作为乳腺癌遗漏风险的替代生物标志物，是乳腺癌筛查关注的重点。FFDM对于致密型乳腺的筛查能力受限，各种新的影像技术为致密型乳腺女性提供了更多的补充筛查选择，但各有利弊。随着乳腺密度评估技术的进步以及个性化乳腺筛查模式的转变，需要针对不同乳腺影像筛查技术对致密型乳腺女性的影响，选择合适的筛查手段，以期减少早期乳腺癌病灶的遗漏。