体素内不相干运动扩散加权成像对腹部肿瘤的诊断和疗效预测价值

张雷 孙松*

腹部放射学

扩散加权成像（DWI）可以反映组织内水分子的布朗运动，已广泛应用于临床。由于DWI采用单指数模型，未考虑组织灌注的影响，在血流灌注丰富的腹部脏器中常高估组织的真实扩散。体素内不相干运动 （intravoxel incoherent motion，IVIM） 在DWI的基础上，充分考虑到组织内水分子扩散运动和血流灌注对MR信号衰减的影响，更加接近体素内的真实运动状态。IVIM可以无创性地定量评估肿瘤组织的扩散运动和血流灌注，对肿瘤的诊断和鉴别诊断、病理生理状态评估、疗效和预后判断等具有重要意义。本文就IVIM技术在腹部肿瘤诊治中的应用现状进行综述。

1 IVIM参数的意义

IVIM是一种基于DWI的双指数模型，计算公式为 Sb/S0=（1－ f）·exp（－b·D）+f·exp（－b·D*）[1]，Sb是相应b值时的信号强度，S0是b值为0时的信号强度。采用多b值扫描，通过后续数学计算，可以获得纯扩散系数（D）、伪扩散系数（D*）和灌注分数（f）。D反映了细胞内外真实的水分子扩散。D值与肿瘤细胞内外空间大小相关，其会因不同肿瘤的细胞成分和肿瘤基质的情况而不同。f和D*是IVIM的灌注相关参数。动物实验证明D*和f与肿瘤的微血管密度（microvessel density，MVD）具有相关性，而 D 值与MVD不具有相关性[2]。在肿瘤和血管性病变中，IVIM的灌注相关参数与MR动态增强和CT灌注成像参数高度相关，并且无需对比剂就可以生成高分辨的灌注图[3]，表明IVIM得到的灌注参数与其他成像方式具有高度一致性。小鼠前列腺癌模型中，分别吸入21%氧气和100%氧气，发现IVIM参数f可以反映不同氧浓度下肿瘤内的组织灌注改变，而D值无明显改变[4]。Lee等[5]对宫颈癌IVIM参数与动态增强MRI的灌注参数进行比较发现，f·D*可以估计肿瘤微循环的灌注，可能是依赖于微血管解剖（假设毛细血管几何形状是随机的）、血管通透性和血流动力学之间的相互作用。f·D*和血管外细胞间隙、转移常数（Ktrans）、振幅因子、最大增强幅度、时间-信号曲线下面积呈正相关，表明f·D*与宫颈癌毛细血管渗漏和血流量具有相关性。因此，f可能是血管通透性的指标，而D*与毛细血管节段的平均长度和平均血流速度成正比，可反映肿瘤血管分布。

2 IVIM在腹部肿瘤诊疗中的应用

2.1 肝脏肿瘤 在肝脏良恶性肿瘤的鉴别诊断中，去除了灌注因素的影响，D值较表观扩散系数（ADC）值具有更高的敏感性，尤其在富血供病变的鉴别中更具优势。f在富血供肿瘤和乏血供肿瘤中有明显区别，提示其与组织的微血管灌注和血管通透性具有相关性[6]。Choi等[7]对161个肝脏动脉期强化结节的IVIM参数和ADC值进行分析发现，在对肝脏血管瘤和恶性肿瘤的鉴别中，D值的受试者操作特征（ROC）曲线下面积（AUC）（0.933）最大，表明D值比ADC值更有助于肝脏良恶性病变的鉴别；肝细胞肝癌较胆管细胞癌和转移瘤表现出更低的D值和更高的f值，f值与增强分数和相对增强值呈显著正相关，表明f值可反映动脉期肝结节强化程度和血供，更利于肝细胞癌与胆管细胞癌、转移瘤的鉴别。

直肠癌肝转移治疗后肿瘤D值的改变与手术后病理所见的肿瘤内坏死率具有相关性，而f值和D*值与肿瘤残存组织和肿瘤坏死无关[8]。在区分不同病理分化程度的肝脏肿瘤时，ADC值和D值均可以区分高低分化的肝细胞肝癌，但D值较ADC值具有更高的准确性，同时发现f值与肿瘤的动脉期强化程度具有相关性[9]。在肝癌组织中，IVIM的灌注参数与DCE-MRI参数未发现明显相关性，但在周围正常肝组织内两者具有相关性，这可能是由于肝癌主要由肝动脉供血，而肝实质主要由门静脉供血[10]。ADC值和f值在鉴别高、低分化肝细胞癌方面具有较好的诊断性能，ADC值、f值、D值与组织学分级之间有显著的相关性[11]。以上研究均表明IVIM参数与肿瘤的病理生理改变具有良好的相关性，f值与肿瘤的血供呈正相关，D值与肝脏肿瘤的病理分级具有相关性。

2.2 胰腺肿瘤 胰腺炎性病变与肿瘤的鉴别诊断一直是临床工作的难点。研究[12]发现胰腺癌、实性假乳头状肿瘤、急性胰腺炎、自身免疫性胰腺炎的灌注参数f和Dfast（D*）值均较正常胰腺减低，同时发现f值可能有助于区分胰腺癌和神经内分泌肿瘤。Klauβ等[13]报道胰腺癌较自身免疫性胰腺炎的f值减低明显，同时在治疗后第1周期和第2周期的差别更加明显，表明IVIM的灌注参数可以用于两者的鉴别。Concia等[14]研究显示，采用3个b值获得的D值、f值在胰腺癌与胰腺神经内分泌肿瘤之间有统计学差异；同时，胰腺癌与慢性胰腺炎、自身免疫性胰腺炎之间亦有显著差异。因此，IVIM的参数D值和f值对于胰腺癌和炎症以及胰腺癌和神经内分泌肿瘤之间的鉴别具有重要意义。

Klau等[15]研究发现IVIM成像的f值和MVD具有相关性，并与胰腺的导管腺癌和神经内分泌肿瘤的组织学特征具有良好的相关性。因此，IVIM的f值有助于评价不同类型胰腺肿瘤的血管生成。Hecht等[16]对胰腺癌的研究发现，D值与胰腺癌内纤维组织增生无关联，但f值与胰腺癌纤维组织增生具有相关性，表明胰腺癌的间质纤维组织增生对组织灌注也有一定的影响。

2.3 泌尿生殖系统肿瘤 Gaing等[17]应用IVIM参数直方图分析肾脏病变的异质性，并在此基础上预测肾癌亚型，将肾癌与嗜酸细胞腺瘤、血管平滑肌脂肪瘤等常见的良性病变区分开。同时，直方图测量可以弥补平均值测量的不足，并提供额外的诊断价值，特别是常规检查难以区分的透明细胞肾癌和嗜酸细胞腺瘤、乏脂肪血管平滑肌脂肪瘤。Zhang等[18]报道低、中、高级别侵袭性膀胱癌的ADC和D值分别有显著差异，低、高级别侵袭性膀胱癌与中、高级别侵袭性膀胱癌的f值有显著差异。区分低、中、高级别膀胱癌侵袭性的最佳参数组合为D值和f值。ADC对膀胱癌侵袭性的诊断优于单个D值和f值，但是D值和f值的组合比单个参数诊断的可靠性更高。IVIM参数有助于宫颈癌和子宫肌瘤的鉴别。有研究[19]显示，宫颈癌的f值和D值较正常子宫和子宫肌瘤减低，而与平滑肌瘤无差异。D*在上述组织间无明显差异。D值在所有组织中始终低于ADC值。ROC 曲线分析表明 f＜16.38%，D＜1.04×10-3mm2/s可以作为鉴别宫颈癌与良性肿瘤的分界值。Li等[20]将IVIM参数与早期宫颈癌的病理结果进行相关性研究发现，间质稀疏的宫颈癌D值和f值显著低于间质致密的宫颈癌，而D*值在两者间无统计学差异；进一步的多元线性回归分析发现，D值、病理类型、组织学分级、肿瘤大小和f值独立相关，D值、f值与宫颈癌的肿瘤间质含量比例（TSR）相关，具有定量测定TSR的潜力。Bhosale等[21]对子宫内膜癌国际妇产科协会（FIGO）分期1期的病人进行研究发现，微卫星稳定的肿瘤ADC和D值明显高于微卫星不稳定的肿瘤，表明IVIM或许可以评价肿瘤的微卫星不稳定性，进而对治疗起到指导作用。IVIM的D值可以作为鉴别高、低级别前列腺癌的有用参数。f和D*对预测肿瘤分级的作用甚微，进一步的直方图分析有助于反映肿瘤病灶生物学行为的多样性[22]。

2.4 胃肠道肿瘤 胃癌的HER2状态直接关系到进展期胃癌治疗方案的选择。Ji等[23]发现ADC和D值与胃癌的HER2评分呈正相关。HER2阳性的胃癌ADC和D值均显著高于HER2阴性的肿瘤。应用IVIM成像在术前评估胃癌的HER2状态具有可行性，这可能弥补了胃癌活检的不足，有利于胃癌病人选择合适的个体化治疗方案。

有研究[24]发现直肠癌转移性淋巴结的平均D值、f值和ADC值均显著高于正常淋巴结，而转移性淋巴结的平均D*值较低。ROC曲线显示，D值、ADC值、f值和D*值的AUC依次减小，表明IVIM成像可能有助于诊断直肠癌的淋巴结转移，而且D值和ADC值比f和D*值更敏感。Surov等[25]通过对直肠癌术后病理特点与IVIM参数的相关性分析显示，D值与细胞计数和Ki67呈正相关，ADC和D值倾向与总核酸面积相关，f值与染色血管面积、总血管面积和血管计数密切相关，D*值和f·D*与平均血管直径相关。远处转移的肿瘤具有较高的D*值和f·D*值，表明IVIM参数可以反映直肠癌的不同临床和组织病理学特征。

直肠癌新辅助放化疗后达到病理完全缓解（pathological complete response，pCR）的病人可以等待观察，同时这部分病人可以获得更好的预后，因此在影像学上发现pCR的病人具有重要意义。Lu等[26]研究发现，直肠癌新辅助放化疗后，pCR组的治疗前 D* 值、f值、治疗后 D 值、Δ%ADC[Δ%ADC=(ADC治疗后-ADC治疗前）/ADC治疗前×100%] 和 Δ%D[Δ%D= （D治疗后-D治疗前)/D治疗前× 100%]均高于非pCR组。在两者的鉴别中Δ%D具有较高的ROC曲线下面积，因此IVIM-DWI有助于识别pCR的局部进展期直肠癌病人，并且比传统DWI更准确。有文献[27]报道直肠癌放化疗后获得的平均D值和ADC值可用于区分疗效，而且体积分析较单层ROI分析具有更好的观察者之间的重复性。Xu等[28]研究得到了相似的结论，治疗前D值在预测直肠癌放化疗后pCR具有较高特异度（95.12%）和准确度（86.27%），而Δ%D在评估pCR反应中具有最高的AUC。因此，IVIM的D值是治疗前预测pCR的一种有价值的参数。治疗后D值的百分比变化有助于筛选出放化疗后达到pCR的病人，从而避免不必要的手术治疗。Bakke等[29]研究发现f和肿瘤体积的组合（f/V）对肿瘤不良反应的预测值最高，敏感度为88%，特异度为91%，并且与肿瘤的5年无进展生存期（progression-free survival，PFS）相关；治疗前基线期肿瘤的ADC值与治疗结果无显著相关性，而新辅助放化疗后ADC的改变可以预测肿瘤对治疗的反应，但与PFS无相关性。因此，基线期MRI参数f/V对局部进展期直肠癌病人的放化疗疗效和5年PFS有显著的预测价值。

3 疗效和治疗副作用预测

3.1 反映疗效 传统的形态学改变不能准确反映治疗的效果，IVIM成像参数可定量评价抗血管生成治疗的效果并预测肝癌病人经血管破坏剂（VDA）治疗后的肿瘤反应。动物实验研究[30]发现，VDA治疗后，兔VX2肿瘤模型中肝脏灌注相关参数（f和f·D*）在治疗后4 h明显下降，而24 h后D值反而显著升高，提示发生灌注改变早于扩散改变。给予VDA后4 h肿瘤中f和f·D*的相对变化与兔VX2肝肿瘤模型中肿瘤大小的相对变化相关，提示f和f·D*的变化可作为肿瘤VDA治疗反应的早期预测因子，可作为动态增强MR成像参数的替代物，同时可以多次观察，从而反映肿瘤灌注的动态变化。IVIM可用于监测胃癌裸鼠化疗后早期分子扩散和微循环变化。D可作为检测肿瘤坏死和细胞凋亡的可靠指标，f和D*能够无创地评估胃癌化疗过程中的血管生成活性[31]。

3.2 提示肿瘤治疗的时间窗 Yang等[32]研究显示，在贝伐单抗治疗后的第2天和第4天可观察到D*和f值有增加的趋势，而在第6天和第8天出现下降。在第2天和第4天测定治疗组和对照组之间血管成熟指数显著增加，但这种增加在第6天和第8天减弱。Orton等[33]研究发现腹盆腔转移性肿瘤血管内皮生长因子抑制剂治疗后第7天D值未发现改变，但治疗后第28天发现D值明显升高；f值在治疗后第7天和第28天均明显减低，f·D*在第7天也明显减低。因此，IVIM有助于量化评估抗血管生成治疗的血管正常化窗口期，帮助临床选择恰当的治疗时机，从而提高靶向治疗的疗效。

3.3 早期预测治疗反应和预后 Zhu等[34]研究发现ADC和D值在整个宫颈癌同步放化疗（concurrent chemo-radiotherapy，CCRT）过程中持续增加。 f值和D*值在CCRT的前2～3周增加，并在CCRT的第4周开始下降。因此，IVIM参数可以用于监测宫颈癌病人CCRT诱导的早期肿瘤反应。Zhu等[35]的后续研究发现，宫颈癌联合放化疗后第4周f值减低可以预测疗效不佳，治疗后高D值代表预后较好，提示IVIM参数可以早期（CCRT开始后2周）准确地预测长期预后。IVIM参数与不同随访时间点肿瘤的变化呈显著正相关，而与年龄、FIGO分期的相关性较弱。因此，IVIM参数比肿瘤治疗前的其他临床特征能更好地反映治疗引起的组织病理改变。IVIM成像参数对于预测CCRT治疗后宫颈癌病人的长期预后具有很大潜力。

4 存在的主要问题

IVIM的参数不够稳定，尤其是D*值的可重复性较差。有研究[36]表明，肝脏组织和转移瘤在多个参数上有差别，D值的可重复性较好，而f值和D*值的可重复性不佳，推测可能是由于肝脏转移瘤组织内存在异质性，或者是乏血供的结直肠癌肝转移中f值较低，使得f和D*更易受测量和噪声变化的影响。但是，在更均匀的组织（组织水扩散较快的肾脏）中，通过精细的技术拟合来确保良好的影像信噪比，可使IVIM灌注参数的可重复性在可接受的水平。

如何选择合适的b值在临床应用中也是一个难题。理论上4个b值已经足够使用，但如果要获得足够稳定的结果，则需要使用更多的b值。但多b值会延长扫描时间，降低病人的依从性。同时当低b值（0＜b＜50 s/mm2）的分布较少时，肝脏中的假扩散倾向被低估。因此，建议在进行肝脏IVIM成像研究时至少包括2个低b值[37]。前列腺癌的IVIM成像中，选择恰当的b值非常重要，因为使用低b值获得的f值在肿瘤和正常组织中具有差异，而高b值获得的f值则无差异[38]。

5 小结

IVIM-DWI充分利用了组织的DWI数据，同时反映组织内水分子扩散及血管灌注情况，在腹部肿瘤的鉴别诊断、病理分级和分子分型的预测、治疗方案的评价和优化，甚至远期预后的预测等方面具有潜在的应用价值。IVIM需要优化扫描序列和改进数学模型，重点解决信噪比低、参数测量的可重复性差以及操作繁琐、检查时间长等问题，相信将来在腹部肿瘤的诊疗中会有更好的发展前景。