血小板参数及凝血功能相关指标预测子痫前期的研究进展

任丹玉，王永红

子痫前期（pre-eclampsia，PE）是一种以妊娠20周后出现高血压和蛋白尿为主要表现的妊娠期特发性疾病，可导致肝、肾、脑等多种脏器功能严重受损。全球每年约5万～6万例PE孕产妇死亡[1]。PE患者妊娠34周后，短期治疗后积极终止妊娠可以获得良好的母婴结局，但34周前终止妊娠会增加新生儿发生脑室出血和缺氧缺血性脑病的风险，且入住新生儿重症监护病房（neonatel intensive care unit，NICU）的时间延长[2]。研究结果表明，PE的发病机制与凝血纤溶系统失衡有关，凝血功能的改变出现在疾病早期，通常先于临床症状出现[3-4]。Montagnana等[5]和Townsend等[6]的研究认为，血小板参数、凝血四项、纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）和P-选择素等可用于PE的预测。现对预测PE的凝血-纤溶功能相关指标及血小板参数的研究进展进行综述。

1 血小板参数

血小板计数（PLT）主要反映血小板生成和消耗的动态平衡；血小板平均容积（MPV）是评估血小板大小，反映血小板功能和活性的参数；血小板分布宽度（PDW）直接反映血小板大小变化，体现了血小板的再生情况[7]。PE患者凝血系统激活，消耗大量血小板，反馈性激活血小板再生，MPV和PDW值显著增加[8]。Han等[9]测量79例正常孕妇、53例轻度PE患者和42例重度PE患者在妊娠早期和妊娠晚期外周血的PLT、MPV，发现妊娠早期MPV＞8.95 fL预测PE的敏感度为93%，特异度为22%，准确度为60.5%，妊娠早期MPV＞9.95 fL预测重度PE的敏感度为93%，特异度为43%，准确度为67.1%，MPV对PE的发生及严重程度的预测有显著临床意义，但是在排除了HELLP综合征、肝酶异常的患者后，重度PE组和轻度PE组的PLT差异无统计学意义，因此PLT不能作为PE进展的绝对标志。Kanat-Pektas等[10]对200例妊娠11～14周妇女进行前瞻性研究发现，MPV≥10.5 fL预测PE的敏感度为66.7%，特异度为63.8%，准确度为67.0%。AlSheeha等[11]研究表明，PLT＜248×109/L预测PE的准确度为 62.4%，PLT/MPV≤31.2预测PE的准确度为62.2%。Rezk等[12]于妊娠早中期测量有PE危险因素的9 522名女性外周血MPV发现，妊娠中期MPV＞9.55 fL是预测PE发展的良好指标，敏感度为95.2%，特异度为66.7%，阳性预测值为87%，阴性预测值为85.7%，准确度为86.7%。Chen等[13]对孕27~41周PE和正常孕妇的研究发现，MPV＞10 fL作为预测PE的截断值时敏感度为77%，特异度为65%，准确度为74.3%，阳性预测值为60%，阴性预测值为81%。

2 凝血四项

凝血四项包括活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）和纤维蛋白原（FIB）。APTT主要反映内源性凝血系统的改变，PT用于判断外源性凝血系统的改变，凝血系统激活后，FIB转化为纤维蛋白，血液黏度增高，血液系统处于高凝状态。Han等[9]测量174例孕妇妊娠早期和晚期血液APTT和TT，发现PE患者妊娠晚期APTT和TT较正常孕妇延长，TT＞12.65 s作为截断值预测PE的敏感度为90%，特异度为30%，准确度为74.3%；PT＞8.95 s作为截断值预测PE的敏感度为90%，特异度为13%，准确度为62.4%，认为在妊娠早期TT是预测PE的理想指标。Chen等[13]测量313例妊娠晚期孕妇外周血中FIB含量发现，FIB≤2.87 g/L作为预测PE的截断值时敏感度为68%，特异度为98%，准确度为87.2%，阳性预测值为97%，阴性预测值为82%；FIB≤2.87 g/L作为预测重度PE的截断值时敏感度为84%，特异度为98%，准确度为92.2%，阳性预测值为96%，阴性预测值为93%。

3 血管性血友病因子（vWF）

vWF是一种由血管内皮细胞和巨核细胞分泌的具有黏附性的大分子糖蛋白，既能敏感地反映血管内皮细胞损伤，又能介导血小板黏附[14]。vWF有两种主要的止血功能，一方面，血管内皮损伤时介导血小板黏附于损伤的血管壁，促进血小板之间相互聚集；另一方面，还可以与凝血因子Ⅷ结合位点结合，稳定其活性，避免被蛋白酶分解[15]。PE患者损伤的血管内皮细胞释放vWF到血浆中，外周血vWF水平较正常孕妇升高[16-17]。vWF可用于预测PE，何雪仪等[18]对1 081例孕妇外周血液进行前瞻性研究显示，vWF＞1.63 U/L作为截断值时预测PE的敏感度为68.0%，特异度为84.4%。

4 P-选择素

P-选择素又称血小板α颗粒膜蛋白（GMP-140），是一种由活化的血小板和内皮细胞释放的选择素黏附分子家族成员之一，膜性P-选择素和可溶性P-选择素均是促进血栓形成和炎症过程的激动因子[19]。Akolekar等[20]对 8 234 名孕 11～13+6周妇女进行前瞻性研究发现，PE患者外周血P-选择素高于正常孕妇，P-选择素联合子宫动脉血流指数预测早发型和晚发型PE发生的准确度分别为90.3%和83.0%。Youssef等[21]对孕11～13+6周妇女的前瞻性研究表明，P-选择素预测晚发型PE的敏感度为30.8%，特异度为90%，准确度为65.8%。何雪仪等[18]研究证明，P-选择素＞1.7 ng/mL预测PE的敏感度为66.0%，特异度为84.4%。

5 D-二聚体（D-dimer，D-D）

D-D是表示纤溶亢进的特异性分子标志物，是纤维蛋白溶解产物。PE患者由于血管内皮细胞损伤，凝血系统激活，血液处于高凝状态，大量纤维蛋白形成，此时继发性纤溶过程启动，纤维蛋白被降解，产生D-D。许多研究表明，妊娠晚期PE患者血液中D-D水平高于正常孕妇，重度PE患者血液中的D-D含量高于轻度PE患者[22-24]。Marcq等[25]研究发现，D-D＞2 170 ng/mL预测HELLP综合征的准确度为69%，敏感度为91%，特异度为40%。Pinheiro等[26]测量108名孕妇外周血D-D含量发现，D-D预测重度PE的准确度为93.8%。Kim等[27]研究表明，D-D＞1.19 mg/L作为截断值时预测严重妊娠期高血压疾病的准确度为71%，敏感度为63.3%，特异度为65.9%。

6 PAI-1

PAI-1是血液中抑制组织纤溶酶原激活物（t-PA）的丝氨酸蛋白酶抑制剂，由血管内皮细胞产生[28]。在缺氧和炎性因子刺激下，PE患者血液中PAI-1水平较正常孕妇升高，其对PE具有潜在的预测价值[28-31]。Ajibola等[30]检测妊娠妇女孕20周前外周血PAI-1含量发现，发展为PE者孕20周前血PAI-1含量与正常孕妇比较差异无统计学意义。Bodova等[32]研究发现，孕24周和孕26周时PE患者血PAI-1水平高于相应孕周的正常孕妇，PAI-1＞77.3 ng/mL预测PE的准确度为75.3%，敏感度为84.6%，特异度为66.7%，阳性预测值为43.9%，阴性预测值为93.3%。Pinheiro等[26]测量108名孕妇外周血PAI-1含量发现，PAI-1预测重度PE的准确度为87.3%。

7 结语

MPV、vWF和P-选择素可于妊娠早中期预测PE，PLT、TT、FIB 和 D-D 可于妊娠晚期预测 PE，PAI-1可以对妊娠24～26周的孕妇进行预测。FIB、MPV、PAI-1、P-选择素和TT具有较高预测价值，D-D、PLT和PT次之，其中P-选择素预测早发型PE准确度较高，预测晚发型PE效果欠佳。以上每个预测指标单独使用其敏感度和特异度均不理想，联合监测上述指标可能会更有效地预测PE。接下来需进一步扩大研究样本量，选择多指标联合预测研究，取得更为准确的预测指标，为早期预防PE提供理论依据。