脑氧代谢相关参数在中枢神经系统疾病中的应用进展

王慧颖 柴超 夏爽*

大脑是人体组织器官中占比小 （占体质量的2%）但耗氧量大（约占全身耗氧量的20%）的器官[1]，生理状态下，脑组织几乎完全依赖葡萄糖的有氧代谢供能，因此脑组织对氧的缺乏极度敏感，长时间的缺氧会导致脑组织不可逆的损伤。脑血氧饱和度（oxygen saturation，SO2）、脑氧摄取分数（oxygen extraction fraction，OEF）及脑氧代谢率（cerebral metabolic rate of oxygen，CMRO2）是衡量脑氧代谢的重要参数。生理状态下大脑对氧的需求和氧代谢处于动态平衡，这些指标可反映脑组织能量代谢的情况，也间接反映脑功能及脑组织活性，并且可以作为临床评估中枢神经系统疾病，如脑梗死、创伤性脑损伤等病理状态下脑组织状态的有效指标。

1 脑氧代谢相关参数的测量原理

脑氧代谢相关指标反映了脑组织氧代谢和脑血流灌注之间的关系，对于了解疾病与氧代谢的关系具有重要作用。大脑活动功能和代谢的定量评估与成像技术的开发一直是神经基础科学和临床研究的主要目标，而大脑内各项氧代谢指标无法直接测量是研究中遇到的挑战之一。CMRO2是一个直接反映脑组织氧利用情况的指标，根据菲克原理，如果测得静脉血氧饱和度 （venous oxygen saturation，SvO2）和脑血流量（CBF），通过以下公式就可以计算出 CMRO2，CMRO2=Ca·CBF·（SaO2-SvO2）。 式中 Ca为动脉血氧含量；SaO2代表动脉血氧饱和度，即当氧分压恒定的时候血红蛋白的最大携氧量。该公式中的各项参数均可通过现有各种技术测得，故而可得到CMRO2、OEF代表动脉血液通过毛细血管网时由周围组织从动脉血液中摄取氧气的分数量；OEF与脑功能相关，可间接反映脑组织氧代谢情况，大脑通过调节CBF及脑血容量（CBV）从而满足脑组织的氧需求[2]。 其计算公式如下：OEF=（SaO2-SvO2）/SaO2，即通过测量SvO2可获得脑氧代谢的相关参数，进而反映病理状态下脑组织氧代谢和氧摄取的情况，可间接评估脑功能及脑组织的发育情况[3]。

2 脑氧代谢相关参数的测量方法

2.1 MR定量测量 MR具有安全、无创且操作简便等优点，有很多基于MR的成像方法可以测量脑氧代谢相关参数，如血氧水平依赖（blood oxygenation level dependent，BOLD）成像、自旋标记下的 T2弛豫测量（T2-relaxation-under-spin-tagging，TRUST）、磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）及定量磁敏感图（quantitative susceptibility mapping，QSM）等。

血液中氧合血红蛋白是抗磁性物质，而脱氧血红蛋白为顺磁性物质，有4个未成对的轨道电子，具有较大的磁化率，BOLD正是利用了血液中的顺磁性物质与抗磁性物质比例的差异而造成的信号不同来反映大脑局部的代谢变化[4]，该技术通过信号的测定反映SvO2，并不能直接反映神经元的功能，其成像结果易受血管功能状态的影响[5]。BOLD信号对CBF及CMRO2敏感，因此有研究利用这一特性，采用校准 fMRI（calibrated functional MRI，cfMRI）定量测量 CMRO2[6-7]，通过与 PET进行比较从而证实其可行性，但该方法实验设置及校准过程较复杂，限制了其临床应用。

TRUST是通过应用自旋标记法分离出静脉血的信号，从而测量出静脉血的T2值来定量测量SvO2[8]，但由于其只能测量单层数值，空间分辨率低且无法分辨小静脉的T2信号，因此应用受限。SWI是一种高分辨率、全速率补偿3D梯度回波的MRI序列，可在其相位图上利用静脉血和周围组织的相位差计算SvO2，但该方法仅能提供半定量研究方法，无法精确探测磁化率值的改变[9]；另外，由于脑血管形态走行各不相同，而SWI会受到血管几何形状的影响，也限制了其应用。QSM测量SvO2的原理与SWI类似，SvO2与磁敏感差异相关，但不受血管几何形状的影响， 可由公式计算得出：Δχvein-tissue=Δχdo×Hct×（1-脑SvO2）。 其 中 ，Δχdo是 每 单 位 红 细 胞 压 积（Δχdo=4π×0.27ppm）（ppm 表示 10-6），为含氧血液和脱氧血液磁敏感之差。采用QSM测量SvO2不受血管相对磁场位置和角度的影响，可获得全脑或局部静脉血氧饱和度[10-11]。近年来有研究利用7 T MRI设备对比QSM与PET获得的OEF值，通过两种方法分别测得22例单侧颈内动脉和19例大脑中动脉狭窄或闭塞病人的OEF，发现采用QSM测得OEF的敏感度约0.82（9/11），特异度约0.86（24/28），但该技术空间分辨率不高，并且铁、含铁血黄素等会影响其磁敏感值，既往有脑出血的病人其OEF的准确性可能受到影响[12]。

2.2 其他技术 除了基于MRI的成像技术外，目前也有一些其他方法测量SvO2和/或CMRO2，包括PET及近红外光谱（near-infrared spectroscopy，NIRS）。PET采用外源性放射示踪剂，包括吸入15O2气体或静脉注射H215O来定量测量氧吸收率，PET被认为是金标准，可直接获得OEF及CMRO2，但其检查费用较高且具有辐射。NIRS基于Lambert-Beer定律，选择波长为650~1 100 mm的近红外光，通过对需要测量区域发射近红外光，分析反射光的光谱。其原理是由于血液中的氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白吸收光的波长不同，从而可以通过光学的方法区分，间接反映SvO2，但是由于光的穿透深度太浅，并且容易受到颅骨的影响，测量范围仅仅局限于大脑表面的皮质区域，无法测量深部SvO2，因此仅在婴幼儿大脑SvO2的测量和监护方面比较有优势，可以使用NIRS监测局部脑血氧饱和度来反映足月儿脑缺氧[13]以及早产儿脑缺氧[14]情况，而在成人中的应用，由于受颅骨的影响，该方法仍具有争议。

3 脑氧代谢相关参数在神经系统疾病中的应用

3.1 脑梗死 脑梗死病理生理过程包括：①缺血部位脑组织血管增粗，侧支循环建立以保证病变区域脑血流量；②组织缺血缺氧进一步发展，OEF上升，病变组织摄氧量增加，当达到失代偿时病变区域发生梗死[5]。Liu等[15]将57例单侧大脑中动脉闭塞和急性脑卒中的病人分成4组，分别是大脑中动脉轻、重度狭窄和完全闭塞组以及急性脑卒中组，发现大脑中动脉轻度、重度狭窄组，完全闭塞组及急性脑卒中组的病人患侧OEF明显高于健侧，大脑中动脉重度狭窄组、闭塞组及急性脑卒中组的病人患侧CBF较对侧显著减低。此外该研究还发现大脑中动脉轻度和重度狭窄组的病人患侧CMRO2与健侧相比无明显差异或稍低于健侧，提示大脑中动脉轻度及重度狭窄时，为保证患侧脑组织的氧利用，患侧OEF的升高与CBF值的减低处于动态平衡。但在单侧大脑中动脉闭塞的病人中，其患侧CMRO2较健侧减低，提示尽管OEF值升高，仍无法满足脑组织的氧需求，神经细胞代谢障碍、功能受损，最终导致神经细胞及脑组织坏死。因此，大脑中动脉闭塞的病人OEF明显升高可能提示脑卒中风险增加。急性缺血性脑卒中的病人在进行SWI检查时发现有不对称显著皮质静脉征（asymmetrically prominent cortical veins，APCV）[16-18]，APCV 的出现可能是由于病变侧静脉内脱氧血红蛋白与氧合血红蛋白的比例发生变化，进而导致OEF的升高[17,19]。Xia等[16]运用QSM方法测量急性缺血性脑卒中病人与健康志愿者皮质静脉的磁敏感值，结果发现卒中病人患侧出现APCV，并且其皮质静脉的血氧饱和度显著小于正常对照组，出现APCV的缺血侧的血氧饱和度下降了6%~44%，说明脑梗死发生后静脉内的脱氧血红蛋白显著增加。Luo等[17]对51例缺血性脑卒中的病人进行分析，发现有31例病人出现APCV，而这31例病人入院后美国国立卫生院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分增加，病人预后不良，可能是由于卒中后脑组织再灌注而导致灌注后的再损伤所致，也有可能是因为病人卒中超过6 h却没有得到及时治疗而导致持续低灌注。卒中病人APCV的出现是由于OEF的上升，这一征象可能是脑组织受损的标志。同样，Chang等[20]在动物实验研究中发现，颈内动脉闭塞犬在脑缺血发作后，表现为皮质OEF明显升高的较轻度升高的更易发生脑梗死，并且梗死发生2 h后梗死灶核心区OEF值较前减低，可能是由于局部神经元的丢失和/或梗死区发生自发性再灌注所致。

3.2 创伤性脑损伤 有研究认为轻度创伤性脑损伤可以造成认知和情感障碍，从而影响病人的生活质量，并且轻度创伤性脑损伤急性期的病人可有脑形态及功能连接的异常[21]。有研究利用PET监测创伤性脑损伤病人外侧前额皮质CMRO2，发现大脑皮质Brodmann分区44和45区的CMRO2与病人韦氏智力量表评分呈负相关[22]，提示创伤性脑损伤病人脑氧代谢情况与其认知功能相关。因此监测轻度创伤性脑损伤病人的脑氧代谢相关指标可以判断病人脑损伤的严重程度及病人认知功能的改变。Chai等[23]利用QSM测量轻度创伤性脑损伤病人大脑主要静脉（如大脑内静脉、直窦等）的磁敏感值从而获得大脑主要静脉的SvO2，发现轻度创伤性脑损伤病人直窦的磁敏感值较正常人显著减低，从而提示轻度外伤后脑局部SvO2可能增加，这可能是因为外伤后线粒体出现功能障碍，导致脑组织耗氧量减低。而重症颅脑损伤病人常伴有脑氧代谢动力学障碍，SvO2与颅脑损伤的病情及预后关系极为密切，研究[24]发现重症颅脑损伤病人SvO2显著高于轻、中度颅脑损伤的病人，脑氧利用率显著低于对照组。Hardik等[25]运用SWI联合动脉自旋标记（ASL）的方法分别获得14例轻度创伤性脑损伤病人及18名健康志愿者的相位值和局部CBF，该研究选取的静脉主要为双侧中央隔静脉、双侧丘脑纹状体静脉、双侧大脑内静脉及双侧基底静脉，选取的局部脑血流量测量区主要有纹状体、尾状核、丘脑、苍白球、壳核、额叶、顶叶、枕叶及颞叶，研究发现轻度创伤性脑损伤的病人左侧丘脑纹状体静脉和右侧基底静脉的磁敏感值减低，说明其静脉含氧量增加。此外，病人左侧尾状核、壳核、苍白球、额叶及枕叶的局部CBF增加，因此认为轻度脑损伤的病人局部脑血流量增加并超过组织的需氧量，这可能是脑组织损伤后神经系统自我保护的反应，而重度创伤性脑损伤的病人可出现局部缺氧。对于脑外伤的病人，通过各种方法监测脑氧代谢相关指标从而判断病人脑损伤的程度及揭示创伤性脑损伤的病理生理变化具有重要意义。

3.3 多发性硬化 （multiple sclerosis，MS） MS是一种复杂的神经系统脱髓鞘疾病，常规MRI可作为诊断和监测MS的有效手段，但无法评估该疾病变化过程中组织氧代谢的情况。近年来多种MRI新技术用于MS的病人，对MS的发病机制及其进展的研究起到重要作用[26]。由于MS的硬化斑块常沿小静脉分布，因此MS的发生可能与静脉相关。唐等[27]运用SWI获得脑深部小静脉及周围组织的相位值，通过计算MS病人脑深部小静脉血管与周围组织的相位值差（Δφ值）来反映其SvO2，结果显示MS病人组与正常对照组相比，其基底静脉、大脑中浅静脉、大脑内静脉、丘纹上静脉的Δφ值更高，其中大脑内静脉最高，提示MS病人脑组织缺氧。该研究还对其中12例病人进行随访检查，结果显示MS病人静脉血的Δφ值随病程的延长而增加，说明随患病时间延长脑组织缺氧程度加重。

3.4 肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE） HE是一种代谢性脑病，是由肝脏疾病或/和门静脉系统分流引起的代谢紊乱，从而造成中枢神经系统功能失调的疾病。HE可分为0～Ⅳ级，其中Ⅱ～Ⅳ级HE可有明显临床症状，因此被定义为显性肝性脑病（overt hepatic encephalopathy，OHE），而 0～Ⅰ级 HE 被定义为隐匿性肝性脑病 （covert hepatic encephalopathy，CHE），CHE病人虽无临床症状，但可有认知功能障碍[28]。因此评估肝病病人大脑氧代谢与HE的关系对早期进行临床干预有很大的价值。Zheng等[29]将33例肝硬化病人和31名健康志愿者纳入研究，依据临床症状及精神神经测试评分将病人分为OHE组（8例）、CHE组（11例）及无明显肝性脑病组（14例），利用TRUST测量这些病人及健康志愿者的脑SvO2，计算出OEF，再由相位对比MRI测得脑血流量，从而根据菲克原理计算得出CMRO2。研究结果显示，与正常志愿者相比，无明显肝性脑病组及CHE组较正常对照组其OEF均显著增加，OHE组较正常对照组OEF轻度增高，但差异无统计学意义。该研究认为肝硬化病人OEF升高可能是贫血引起的一种代偿效应，但这种效应只能在一定程度弥补脑组织缺氧。同时OHE的肝硬化病人CMRO2减低，这可能是由于氧供应低并且氧消耗少造成的。

3.5 肾性脑病 肾性脑病通常是由急、慢性肾病导致肾功能衰竭，引起体内氮等物质堆积，从而造成神经精神功能障碍的疾病。肾性脑病常见于终末期肾病，终末期肾病病人通常需要通过替代治疗（包括血液透析及腹膜透析）或肾移植维持生命。有研究[30]发现持续血液透析可能与进展性脑血管病相关，血液透析导致脑血流的变化可能与认知功能障碍有关。有研究者[31]利用QSM测量52例血液透析病人与54名健康志愿者直窦的SvO2，结果显示血液透析病人直窦的SvO2显著低于正常人，可能是由于血液透析病人由于肾功能不全，需要重组人促红细胞生成素治疗肾性贫血，新生的红细胞变形能力较差，无法进入毛细血管，导致血液氧含量降低。同样，Zheng等[32]利用TRUST测量36例较年轻的终末期肾病病人和38名健康志愿者的CBF和OEF，发现与正常人相比，终末期肾病病人的CBF和OEF增加，但CMRO2无明显变化。这些研究提示年轻终末期肾病并贫血病人由于血液中氧含量减少，为维持正常的CMRO2，病人CBF和OEF代偿性增加。

3.6 镰状细胞贫血 镰状细胞贫血病人脑血管疾病的发病率较高，如无症状脑梗死和出血性卒中[33]。儿童和成人镰状细胞贫血病人发生无症状脑梗死后若没有进行任何临床干预，可能会导致梗死的复发或进展[34-35]，监测镰状细胞贫血的病人脑氧代谢的变化或许可预测其发生脑梗死，从而进行早期临床干预。Jordan等[36]招募34例镰状细胞贫血病人和11名健康志愿者，通过TRUST测量镰状细胞贫血病人的SvO2，计算获得OEF，实验结果证实患有镰状细胞贫血的年轻成人的OEF与正常对照组相比明显升高，并且认为OEF的上升可能与认知功能损伤相关，可能是由于贫血导致OEF代偿性升高以满足脑组织氧代谢。Fields等[37]同样发现镰状细胞贫血的病人与正常人相比全脑CBF、OEF及CMRO2均升高，该研究认为镰状细胞贫血的病人OEF的升高是未来发生脑卒中的预测因子。然而Bush等[38]却发现镰状细胞贫血病人OEF减低，可能是由于脑血流量代偿增加或病人出现生理性动静脉分流所导致。

4 小结

综上所述，脑氧代谢相关参数成为评估中枢神经系统疾病脑组织氧摄取情况及脑功能的重要指标。由于MR定量研究具有安全、无辐射及无创等优点，已经在许多中枢神经系统的疾病中得以运用，并且已经在科研及临床应用取得良好的效果。但由于一些MRI新技术的扫描时间比常规MRI的要长，一定程度上限制了其在临床中的应用。此外，SWI、QSM等技术易受运动伪影的影响，导致研究结果欠准确。相信随着MR技术与后处理技术的不断进步，这些问题可以有效解决，并可以更广泛地应用于其他中枢系统疾病，甚至其他系统疾病的研究。