嗅觉功能评价在不同痴呆类型诊断中的价值

陈红 纪东旭 尹建忠*

嗅觉是外周化学感受器接收刺激信号而产生神经冲动，神经冲动沿着传入神经传导至脑皮质的相应神经中枢，最终通过大脑综合分析后产生。嗅觉的化学感受器会随着年龄的增长而减弱，导致老年性嗅觉障碍。65～80岁的老年人中约半数伴有嗅觉障碍，而80岁以上者中可达62%～80%[1]。正常嗅觉老化通常表现为嗅觉阈值改变及嗅觉记忆、嗅觉识别障碍。除正常老年化所致外，嗅觉障碍也是很多神经退行性疾病和多种痴呆的早期症状，通常是痴呆病人早期的主诉之一，常见于阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD ） 和帕金森病（Parkinson’s disease，PD）[2-3]。 嗅觉障碍主要与嗅觉通路、嗅觉相关脑区的病理蛋白异常沉积或变性、神经递质异常相关，不同障碍类型及程度反映了不同的病理过程与受累脑区。

临床医生面临的一个重要问题是如何评价伴有认知障碍的老年嗅觉障碍病人，病人主诉一般不准确，通常表现为嗅到异味或是不能分辨不同的气味。客观地评估嗅觉功能，需要敏感、简便的嗅觉检测方法。目前临床应用的嗅觉功能评价方法很多，从气味敏感性到气味识别，但是没有一个 “金标准”，由于不同的研究通常使用不同气味的评估工具，但气味常常受到国家文化和地域差异的影响，因此使得这些研究之间没有可对比性。以下仅就一些临床常用的嗅觉功能评价方法进行总结。

1 嗅觉功能评价方法

嗅觉障碍定义为嗅觉减退 （嗅觉功能部分缺失）和嗅觉丧失（嗅觉功能完全缺失）。由于不同的神经系统水平会对嗅觉信号分析产生不同的影响，如在外周水平，是因嗅觉检测阈值的改变而导致嗅觉障碍；在中枢水平，可由辨别和识别能力的改变引起，其中嗅觉识别障碍包括嗅觉倒错和幻嗅觉。不同类型的嗅觉障碍可采用不同的嗅觉评价方法。

1.1 主观嗅觉功能评价 主观嗅觉功能评价主要包括：①嗅觉察觉阈值，即对气味的敏感度，是指受试者闻到气味时所需要的最低浓度。常用的测试方法为Sniffin’Sticks嗅觉检测法 （Sniffin’Sticks Odor Identification Test，SS-SIT）、T&T 嗅觉测试。 ②嗅觉识别，是指连续给予受试者递增浓度的气味，直至能够识别气味名称。常用的测试方法主要为宾夕法尼亚大学嗅觉识别测试 （the university of Pennsylvania smell identification test，UPSIT）， 可用于认知下降、AD、PD、精神分裂症、精神病等。在AD和PD病人中进行UPSIT时敏感度和特异度均高达80%以上[4]。此外还有Sniffin’Sticks、T&T的嗅觉识别测试，以及短暂嗅觉识别实验（brief smell identification test，B-SIT）、袖珍嗅觉实验（pocket smell test，PST）。B-SIT是与UPSIT测试形式相同的短时版本，特别为识别AD而设计，对检测PD病人嗅觉障碍也有很高的敏感度和特异度；PST和UPSIT类似。③嗅觉鉴别，是指受试者能否辨别一组气味是否相同。测试方法相对较少，主要是SS-SIT的嗅觉鉴别测试。

1.2 客观嗅觉功能评价

1.2.1 嗅觉事件相关电位 （olfactory event-related potentials，OERP） OERP是一种研究嗅觉系统的电生理学技术，此方法不受检查者反应差异的影响，能够客观地检测嗅觉功能，对嗅觉功能的微妙变化高度敏感，出现OERP则表明嗅觉功能良好，OERP缺失或异常反映嗅觉功能障碍。OERP的主要评价指标包括潜伏期与振幅。

1.2.2 功能磁共振成像 （fMRI） fMRI是一种检测脑细胞功能的无创性神经影像检查手段，具有较高的空间和时间分辨力。fMRI主要通过血氧水平依赖（BOLD）效应检测受试者血流量及血氧水平，探测嗅觉相关脑区的神经细胞活动水平，进而评价受试者的嗅觉功能，能够间接反映受试者嗅觉相关脑区的病理改变。嗅觉fMRI在气味刺激时可以探测初级嗅觉皮质（primary olfactory cortex，POC）和次级、高级嗅觉中枢的激活情况，客观地评价嗅觉功能。

正常老年化是从60岁左右开始，嗅觉功能显著下降，老年人的嗅觉中枢系统对于嗅觉刺激的反应性要明显低于年轻人。Wang等[5]应用嗅觉fMRI观察43名正常志愿者（22~64岁）的嗅觉相关脑区的激活情况，结果显示受试者的嗅觉识别功能与年龄成反比，年龄相关的嗅觉功能减低主要影响次级或更高级的嗅觉中枢，而POC一般不受累。但AD病人的POC的嗅觉激活体素数比正常老年对照组明显减少，AD组POC的BOLD信号强度及激活体素数随气味浓度的增加而明显增强，而正常老年组无此趋势，表明嗅觉fMRI对AD相关的嗅觉障碍敏感[6]。

2 不同类型痴呆的嗅觉功能障碍机制及评价

2.1 AD AD是老年痴呆最常见的类型，病人可出现不同类型的嗅觉障碍。首先是定量障碍，影响嗅觉察觉阈值；其次是定性障碍，影响嗅觉识别。与认知正常的老年人相比，AD病人嗅觉阈值更高，因此嗅觉敏感性更低，且嗅觉障碍程度与疾病严重程度呈正相关[7-8]。

AD病人的嗅觉通路和嗅觉相关脑区发生AD相关的神经病理改变，如神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFT）、 神经元丢失、 老年斑 [senile plaques，SP；主要成分为 β- 淀粉样蛋白（Aβ）、tau蛋白]形成等，是导致嗅觉障碍的机制。从组织病理水平，AD的嗅觉功能障碍是由嗅上皮、嗅球、嗅前核、嗅觉相关边缘区域如杏仁核、海马的淀粉样蛋白斑块异常沉积造成[9-10]，而tau蛋白病变开始于内嗅皮质，逐渐发展至海马及其附近皮质等边缘系统，然后至眶额回、内侧颞叶前部等嗅觉高级中枢，最终到达大脑新皮质。从生物化学水平，AD病人存在胆碱能神经元功能障碍，乙酰胆碱在嗅觉处理过程中发挥着重要作用，与AD病人的嗅觉功能障碍有关[11]。因此许多研究将嗅觉功能评价作为诊断AD及早期AD的临床指标。Quarmley等[12]发现结合认知评估与嗅觉识别测试可显著提高AD和轻度认知障碍 （mild cognitive impairment，MCI）（包括 MCI亚型）病人的诊断准确性，认为嗅觉识别测试作为一种辅助工具有助于AD和MCI临床分型的诊断。应用 B-SIT、SS-SIT测试嗅觉功能，遗忘型 MCI（amnestic MCI，aMCI）、AD 病人的嗅觉鉴别能力与脑体积之间的负相关性比记忆力与脑体积之间的负相关性更高，其中以嗅觉鉴别能力与海马体积间的负相关性最高，嗅觉功能障碍与脑萎缩程度呈明显正相关，应用嗅觉功能评价可鉴别aMCI、AD病人与正常对照者[13]。Lafaille-Magnan等[14]对存在痴呆高危因素的老年人研究发现，嗅觉识别障碍与认知下降以及脑脊液中总tau和P181-tau/Aβ1-42增加呈正相关，提出嗅觉功能评价是预估高危人群发展为临床前期AD的一种生物学标志。嗅觉功能评价还可以对aMCI向AD转化的风险程度进行分级[15]。对存在多种认知障碍的可疑痴呆病人进行嗅觉功能测试，发现嗅觉测试有助于诊断很可能AD，但敏感度低[16]。而Yoon等[17]对MCI病人进行约4.9年的随访发现，结合嗅觉功能评价和神经心理学测试可有助于区分AD和路易体痴呆，并可识别未向痴呆转化的MCI病人。Vasavada等[18]对正常对照组、MCI和AD组以气味-视觉相关模式进行嗅觉fMRI研究，采用视觉指示而无气味刺激模式，以探究嗅觉周围系统不直接激活时嗅觉中枢系统的激活情况，发现AD和MCI病人的嗅觉激活弱很有可能是嗅觉中枢系统神经变性所致。

2.2 PD 嗅觉定性异常在PD的前驱期即可出现，而幻嗅觉作为嗅觉定性障碍的一种，常在典型运动症状前出现[19]。PD的神经病理特征是下丘脑多巴胺能神经元变性和错误折叠的α-突触核蛋白在神经元、神经突的集聚。α-突触核蛋白首先集聚于嗅球和迷走神经运动核，继而扩散至中脑区域，如前嗅核、梨状皮质和杏仁核，最后至新皮质；与此同时，蓝斑、前嗅核、杏仁核、中缝核、Meynert基底核的神经元均减少，这些区域与大脑处理气味信息有关，可能导致PD病人的嗅觉功能障碍[20-21]。在形态学上，PD病人的嗅球、梨状皮质、杏仁核以及眶额叶皮质的体积减小[22-23]。这些阐释了PD的嗅觉功能障碍机制。因此，嗅觉功能评价在PD的早期诊断与鉴别中极其重要。

Fullard等[24]发现嗅觉功能评价有助于诊断早期PD。一项对早期PD病人为期3年的随访研究[25]发现嗅觉功能减退与长期的认知下降呈正相关，提示嗅觉功能评价可能是预估早期PD病人认知下降的一种敏感指标。对PD病人的无症状亲属的前瞻性研究[26]发现，嗅觉功能减退者中有12.5%发展为PD，并对新确诊PD病人进行基线和随访研究，发现无论基线时的认知功能如何，凡是嗅觉功能障碍者发展为痴呆的风险增加。Krismer等[27]对PD、进行性核上性麻痹（progressive nuclear paralysis，PSP）和多系统萎缩（multiple system atrophy，MSA）病人进行嗅觉识别测试，PD病人嗅觉识别功能障碍的严重程度要明显高于PSP、MSA病人，因此评价嗅觉功能可将PD与PSP、MSA区分开。

2.3 血管性痴呆（vascular dementia，VaD） VaD是第二常见的痴呆，并没有特异性的嗅觉功能改变，嗅觉障碍的程度及类型可能取决于血管病变的区域和范围。当血管病变累及嗅觉相关脑区时则存在嗅觉功能障碍，如颞叶的整体和局灶性萎缩[28]，此脑区参与气味信息的加工处理。部分VaD病人则表现为嗅觉功能正常，是由于血管病变未累及嗅觉传导通路和相关脑区。纪等[29]对正常对照组和VaD组进行嗅觉fMRI实验时发现，VaD组的全脑、POC区激活体素数均明显低于正常对照组，提示VaD病人存在嗅觉功能障碍。Duff等[30]采用嗅觉识别测试成功地鉴别了AD、VaD和重度抑郁。

2.4 额颞叶痴呆（frontotemporal dementia，FTD）FTD在临床中主要分为行为变异型FTD（behavioral variant FTD，bv-FTD）、进行性非流利性失语（progressive nonfluent aphasia，PNFA）和语义型（semantic dementia，SD）3种亚型。FTD的病变特征为双侧额叶、前颞叶、前扣带回和岛叶皮质的神经元丢失、神经胶质过多和微血管改变。bv-FTD的病理过程是首先累及额叶皮质和边缘旁区，后扩散到后颞叶和顶叶；PNFA的病理改变主要发生于岛叶凸面和额叶背侧；而SD的病理过程则是病变累及前颞叶和边缘结构如杏仁核，嗅觉系统的神经解剖支持FTD存在嗅觉障碍。在12%散发性FTD和25%家族性FTD中发现颗粒蛋白前体（progranulin，PGRN）基因突变，而嗅球正是好发部位之一，此机制可能也参与FTD嗅觉功能障碍。针对额颞叶变性疾病的不同亚型，Magerova等[31]的研究证实嗅觉识别障碍是这些亚型的共有特征。FTD疾病早期和重度抑郁的行为/情感表型以及认知障碍极其相似，而Heyanka等[32]发现FTD病人存在嗅觉功能减退，利用嗅觉测试可有效地区分FTD和重度抑郁病人。

2.5 MCIMCI为主观或客观认知下降但未达到痴呆标准的一种前驱期状态，介于正常老年化和痴呆较早期。MCI病人的嗅觉功能障碍与海马及其深部灰质萎缩有关，且在MCI病人的嗅觉通路（如嗅黏膜、嗅球、嗅束）和嗅觉相关脑区（如杏仁核、海马、尾状核、内侧丘脑等颞叶内侧结构）中存在淀粉样蛋白、tau蛋白沉积等早期病理改变[33]。

嗅觉功能评价对MCI病人的诊断、预后评估也具有较高的价值。与正常老年人相比，MCI病人的嗅觉功能受损，通过评价嗅觉功能可鉴别MCI与认知正常老年人[34]。Roberts等[35]认为嗅觉功能障碍与aMCI及其向AD转化相关，MCI病人尤其是aMCI病人向AD的年转化率为18%~30%，提示嗅觉功能评价可用于筛选出可能进展为AD的MCI病人。Roalf等[36]亦认为通过分析嗅觉功能可筛选出可能发展为AD的高危人群。另一项随访研究发现在预测MCI与痴呆病人的认知障碍程度方面，嗅觉功能评价的效能优于情景记忆。

3 小结

嗅觉功能评价有助于不同类型痴呆的早期诊断与鉴别诊断，嗅觉功能障碍的不同类型可能与不同类型的痴呆相关，因此嗅觉功能评价可能为临床区分不同的痴呆类型提供辅助，并可预估疾病的进展。主观嗅觉评价方法容易受各种主观因素（如文化、地域、理解力、表达力）的影响，导致结果的准确性、可重复性差；而客观嗅觉评价方法，如嗅觉fMRI能比较客观地评价嗅觉系统的功能，且可重复性高。在临床初级预防中，使用客观、有效的嗅觉检测方法可能为有针对性的早期干预措施提供机会，以减少伴随而来的痴呆发病率和公共卫生负担。