乳腺高危病变的乳腺X线诊断及技术进展

尤超 彭卫军*

乳腺高危病变是一组形态学及生物学上具有异质性的疾病，其发生乳腺癌的危险性增加。目前高危病变主要由不典型增生及原位癌组成，前者包括不典型导管增生（atypical ductal hyperplasia,ADH）和不典型小叶增生（atypical lobular hyperplasia,ALH），后者包括小叶原位癌（lobular carcinoma in situ,LCIS） 和导管原位 癌（ductal carcinoma in situ,DCIS）[1-2]。另外，由于平坦上皮非典型增生（flat epithelial atypia,FEA）、放射状瘢痕、导管内乳头状瘤以及黏液样肿瘤的周围常伴不典型增生，亦被认为是乳腺高危病变[3-5]。当确诊为乳腺高危病变后，应认识到病变发展为乳腺癌的风险较高，但由于危险程度各异，相应的临床诊断、干预及随访的措施也不同。其中，DCIS为乳腺浸润性癌的前驱病变，临床通常按照乳腺癌的处理原则，以手术作为一线治疗方案。故本文主要围绕除DCIS外的乳腺高危病变，就乳腺X线检查对其诊断、处理及预后评估及最新进展进行综述。

1 高危病变的首诊

目前，高危病变的诊断方式主要包括空芯针穿刺活检术（core needle biopsy,CNB）及真空辅助活检术（vacuum-assisted biopsy,VAB）。CNB常常是高危病变的首诊手段，由于穿刺针类型及取样大小的差异，病变存在一定程度的升级。所谓“升级”是指活检诊断的高危病变在后续手术中发现存在DCIS/浸润性导管癌成分[6]。有研究[7-10]显示经CNB证实为高危病变的升级率变化范围较大，ADH的升级率为0～62%，ALH 的升级率为 0～67%，LCIS为 0～60%，FEA为0～21%，而放射状瘢痕为0～16%。与CNB相比，VAB可获取更多的组织样本量，因此其诊断高危病变的升级率低于CNB[11]。无论采取哪种活检方式，选取活检标本均存在一定的局限性，导致首诊后存在病变升级的可能。

高危病变的后续处理一直存在争议，如究竟采取手术切除还是临床随访，如何平衡过度治疗与病变低估[12]。有研究者[13]主张手术切除高危病变，一是认为穿刺部位周围可能同时存在乳腺癌组织，二是考虑高危病变本身存在癌变可能。而近期也有研究[10]显示并非所有穿刺发现的高危病变都一定要进行手术切除，对于一些升级率较低的高危病变，采取监测随访可能更为合理。有文献[14]报道活检诊断为LCIS与放射状瘢痕的病人，其术前MRI检查的阴性预测值可达88%，可避免不必要的手术治疗。因此，后续是否需要进一步手术治疗，有赖于临床、病理与影像的多学科团队协作。

2 不同乳腺高危病变的乳腺X线诊断及处理

影像技术对于高危病变的评估和治疗选择具有重要意义，不同类型高危病变的影像诊断及处理原则不完全相同，本文侧重乳腺X线检查对高危病变的诊断价值。一般来说，乳腺X线检查所要评估的内容包括：病灶的影像表现（钙化、肿块、结构扭曲及不对称等），病灶数量（多灶/单发病变）及大小，与临床体征是否一致，乳腺影像报告和数据系统（breast imaging reporting and data system，BI-RADS）诊断分类。通常，术前诊断为BI-RADS 4以上的病人，需临床进一步活检，而诊断为BI-RADS 3的病人，病灶恶性概率＜2%，一般建议随访。有文献[16]报道BI-RADS 4-5的病人，穿刺诊断为高危病变，后续手术升级为癌的概率较高。

2.1 ADH ADH与低级别DCIS组织学改变相同，但异常细胞增生范围局限，显微镜下其受累范围≤2 mm，与中高级DCIS不同，ADH缺乏中心坏死与核异型性[17]。由于ADH雌激素受体高表达、增殖活性低与雌激素受体（estrogen receptor，ER）阳性浸润性癌相似，提示ADH可能为乳腺癌病程中的早期病变[1]。

约70%ADH在乳腺X线检查时表现为钙化，但表现为钙化的ADH是否提示乳腺癌高风险，研究结果并不一致。有研究者[18]认为钙化的ADH患乳腺癌风险增高，而Degnim等[19]认为钙化并不能作为

评估乳腺癌的独立危险因素。一般来说，对于CNB穿刺诊断为ADH的病变，如果病灶局限（小于3个终末导管小叶单位），且乳腺X线上的可疑钙化基本完全切除（活检标本显示＞90%钙化切除），适宜推荐病人评估其乳腺癌风险进行随访；相反，如果ADH显示为广泛病灶且病灶未完全切除（活检标本显示＜50%病灶切除），则升级可能性大，建议行进一步手术切除[20]。而对于表现为肿块的ADH，与钙化病变的处理原则不同，一般CNB证实后建议手术切除，以保证肿块完全切除。

2.2 乳头状瘤伴不典型增生 乳头状瘤伴不典型增生病理上可见纤维血管束，上皮组织增生伴或不伴肌上皮细胞。临床上5%由CNB发现，发生部位以乳晕后区多见。由于乳头状病变通常较小，乳腺X线检查对该病检出率较低，若形成肿块或钙化，X线上可见相应肿块或钙化形态。对于部分乳头溢液病人，可行乳管镜明确诊断。病理上，乳头状瘤伴不典型增生可能与DCIS共存，若CNB诊断为乳头状瘤伴不典型增生，通常建议手术切除。一项Meta研究[21]分析了34项研究的2 236例乳头状病变，发现其中乳头状瘤伴不典型增生的5年恶变风险为13%，不伴不典型增生的5年恶变风险为4.6%。该研究认为对乳头状瘤的低估因素主要包括乳头状瘤伴不典型增生以及乳腺X线检查所显示的可疑征象。因此，即便病理活检诊断为乳头状瘤伴不典型增生，仍需仔细核查病理与影像，评估有无遗漏可疑病变，保证取样充分，最终确定无不典型增生，后续按常规随访[22]。多发导管内乳头状瘤，其危险度明显高于孤立性乳头状瘤，研究[23]显示高达80%的病变伴ADH、ALH、LCIS、DCIS，甚至是浸润性导管癌，对此建议手术切除。

2.3 放射状瘢痕 放射状瘢痕是一类独特的乳腺病变，由纤维弹力组织形成的中心核构成，放射状导管和小叶围绕其周围。病灶内可见乳头状瘤或硬化性腺病区，中心瘢痕周围导管可伴任何形式导管增生（如不典型增生、DCIS等）。放射状瘢痕为硬化性腺病的一种，属于复杂性硬化性病变，大多数放射状瘢痕是在评估其他病变时被发现，乳腺X线检查时常显示为结构扭曲，数字乳腺融合X线成像（digital breast tomosynthesis，DBT）可发现更多的放射状瘢痕。约25%的放射状瘢痕周围可见DCIS或小管癌，有文献[6,24-25]报道CNB证实的放射状瘢痕，后续升级率可达16%，因此CNB诊断为放射状瘢痕的病人，可进一步行VAB完整切除病灶；或者行MRI检查，若病灶无强化，MRI对其阴性预测值可达98%，可避免手术切除，随访即可。

2.4 LCIS和ALH LCIS发生于导管终末小叶，其生物学行为与DCIS不同，好发于年轻女性，临床上可为双侧或多灶病变。乳腺X线检查可见集群样分布的多形性钙化或孤立肿块。一般多形性LCIS以钙化表现多见，不典型小叶增生以肿块表现为主。有研究[5]显示98例偶发ALH，93%手术切除未显示病变升级，而对CNB诊断为ALH和LCIS的病变进一步行MRI可避免不必要的手术。虽然ALH和LCIS升级率较低，但亦有研究显示表现为多灶和/或钙化病变是发生乳腺癌高危因素[1]。

2.5 黏液囊肿样病变 该病变为一组良性至恶性发展的高危病变，常与DICS、浸润性导管癌共存或伴导管上皮不典型增生。病理上，囊腔内充满黏性分泌物，外渗至周围间质可形成间质黏液湖[15]。乳腺X线检查可表现为钙化伴或不伴有肿块，超声表现为孤立或复杂囊性肿块。黏液囊肿样病变常需手术切除，但若行VAB完整切除黏液囊肿样病变后，可常规随访。

2.6 FEA 目前针对FEA认识还不足，被看作不典型增生类型，又称为不典型柱状细胞变/增生，特征为小叶导管或腺泡上皮被单层或多层与ADH和低级别DCIS细胞学上相似的细胞增生替代。关于其复发或发展为浸润性癌的风险程度尚不确定，有待进一步研究。

3 高危病变的乳腺X线诊断研究新进展

随着乳腺X线诊断新技术以及人工智能的发展，影像诊断对高危病变后续治疗的评估亦有了新的进展。

DBT通过重组技术获取三维影像，可减少病变和正常腺体组织的重叠，从而提高病灶的可见度和检出率[26]。目前多认为DBT比数字化乳腺X线摄影(digital mammography,DM)有更高的检出率和更低的召回率。一些研究[27-28]还发现DBT检出的浸润性癌多于导管内癌。Lamb等[29]首次报道DBT对高危病变检出的价值，结果显示900例经活检证实的高危病变总升级率为11%，其中ADH升级率最高，FEA和导管内乳头状瘤不伴非典型增生的升级率最低（分别为2.8%和4.9%）。DBT与DM对高危病变的总升级率及不同类型高危病变的升级率差异没有统计学意义，但是与DM相比，DBT发现高危病变升级为浸润性癌的比例大于升级为DCIS的比例，这一结果表明DBT对高危病变的检出更具临床意义[29]。此外，在影像表现上，DM发现的高危病变以钙化为主，而DBT发现的以肿块与结构扭曲为主；对于X线表现中不对称的高危病变，DM与DBT的诊断效能无明显差异，提示DBT对表现为肿块及结构扭曲征象的高危病变的检出具有优势[29]。

人工智能目前成为影像学研究热点之一。在乳腺影像上，已有研究报道基于乳腺X线成像的机器学习方法来鉴别不同类型的乳腺钙化[24]。Bahl等[30]首次进行了利用机器学习模型决定高危病变后续处理方案（手术切除还是随访）的研究。依据高危病变影像表征、穿刺类型、高危病变病理以及临床相关因素，利用训练集建立机器学习模型，进而用测试集验证模型预测高危病变升级，研究结果表明利用机器学习模型可减少1/3不必要的手术，从而指导临床更合理地对高危病变进行后续处理。

此外，对高危病变的分子及基因研究也越来越多，研究其分子基因变化可以更好地探究乳腺高危病变不同程度的危险性及异质性。目前影像组学作为影像研究的热点，能否术前评估高危病变尚待大样本量的多学科系统化研究。