慢性乙型肝炎与原发性肝癌

文·任家俊（上海瑞金医院肝胆外科）

2018年9月28日凌晨，著名摇滚歌手臧天朔因肝癌告别人世，享年54岁，十几个小时后相声界著名表演艺术家师胜杰逝世，年仅66岁，其死因仍是肝癌。根据2017年中国肝移植注册网（CTLR）最新数据显示我国肝癌的发病率为20-40人/10万人，病例数占全球总数一半，每年约30万患者死于肝癌。60岁以下男性中，肝癌发病率和死亡率占所有恶性肿瘤的首位。

慢性肝炎患者的肝脏经过长时间的病毒炎症过程后容易产生肝硬化，而肝硬化的患者得肝癌的几率又比一般人高出许多，因此慢性肝炎、肝硬化和肝癌可以说是肝病的三部曲。而病毒性肝炎也是原发性肝癌致病因素中最重要的因素。我国的病毒性肝炎中约3/4患者为慢性乙型病毒性肝炎，所以慢性乙型肝炎已经成为我国严重的公共卫生问题和肝癌高危因素。

乙肝病毒（HBV）在电子显微镜下可呈三种形态的颗粒结构：直径约42nm的大球形颗粒、直径约22nm的小球形颗粒以及管型颗粒。大球形颗粒（Dane颗粒）为完整的病毒颗粒，由包膜和核衣壳组成，包膜含HBsAg、糖蛋白和细胞脂肪，核心颗粒内含核心蛋白（HBcAg）、环状双股HBVDNA和HBV-DNA多聚酶，是病毒的完整形态，有感染性。HBV基因组为双链状DNA，进入靶细胞后可修补成共价闭合环状DNA（cccDNA），cccDNA是HBV 复制的原始模板，具有高度的稳定性，在细胞核内可以维持数月至数年，与HBV感染肝细胞共存，cccDNA这是抗病毒治疗结束后病毒反弹的根本原因。HBV感染本身无直接细胞毒性作用，但体内持续复制的病毒经过单核巨噬细胞系统吞噬加工，递呈激活免疫应答反应，诱发肝脏的免疫病理损伤，导致肝纤维化进程甚至肝硬化。同时HBV与生长调控基因互相作用促进肝细胞异常增殖，抑制肝细胞正常凋亡，最终使得肝癌得以发生和发展。约50%-75%的感染者有活跃的病毒复制和肝脏慢性炎症改变。

乙肝五项检测并不能作为判断病毒是否复制的指标，而DNA检测通过扩增病毒核酸，对体内低水平的HBV病毒敏感，是判断病毒复制的常用手段。DNA是乙肝病毒感染最直接、特异性强和灵敏性高的指标，HBV-DNA阳性，提示HBV复制和有传染性，HBV-DNA越高表示病毒复制越多，传染性越强。乙肝病毒的持续复制是乙肝致病的根本原因，HBV的治疗主要是进行抗病毒治疗，根本目的是抑制病毒复制，促使乙型肝炎病毒DNA的转阴。DNA检测精确了解机体内病毒的数量、复制水平、传染性、药物治疗效果，对确诊和评估HBV治疗效果具有十分重要的作用，也是唯一能帮助确诊隐匿性HBV感染和隐匿性慢性HBV的实验室检测指标。

目前针对慢性乙型病毒性肝炎最常见的抗病毒治疗分为干扰素类药物和核苷（酸）类药物。后者较前者具有更强的抑制病毒复制能力和安全性从而被广泛使用。国内一线核苷（酸）类药物为恩替卡韦和替诺福韦。需要注意的是核苷（酸）类药物本身仅能抑制乙肝病毒DNA聚合酶的活性，不能彻底清除体内的cccDNA，因此盲目停药易发生病毒反弹，导致肝炎发生甚至进展为重症肝炎危及生命。故乙肝患者治疗进程中需密切随访，在相关肝病医师指导下用药、换药或停药。