恩替卡韦、替诺福韦，选哪一个？

文·于德敏 张欣欣（上海交通大学医学院附属瑞金医院）

当前国内外各种慢乙肝防治指南均将恩替卡韦（ETV）和替诺福韦（TDF）列为了慢乙肝初治患者的一线核苷（酸）类似物抗病毒治疗药物，两种一线药物到底在疗效、副作用和患者选择方面有哪些相同和不同之处呢？

初治患者的选择

从抗病毒疗效方面，两种药物都可以达到长期有效抑制病毒的效果。根据目前临床试验的结果显示，对于HBeAg-阳性慢性乙肝患者，ETV治疗5年后的累积病毒学应答率为99%，HBeAg阴转率为53%；TDF治疗5年的结果则为病毒学应答为97%，HBeAg阴转率为49%，血清学转换率为40%，HBsAg阴转率为10%，血清学转换率为8%，未发现耐药。在HBeAg-阴性慢性乙肝患者中，ETV的5年累积病毒学应答率为98%，耐药率<1%，TDF治疗8年后，99%患者出现病毒学应答，未发现TDF耐药。而两种药物治疗1年内，HBeAg-阴性慢性乙肝患者均未出现HBsAg消失。两种一线药物的抗病毒效力没有明显的差别。

临床慢乙肝患者抗病毒治疗的药物选择，除抗病毒疗效外，也要综合考虑患者的年龄、性别、生育状况、疾病发展阶段，有无高肾脏病变风险（包括失代偿期肝硬化、控制不佳的高血压病、糖尿病、合并肾小球肾炎等基础肾病、使用肾毒性药物、固体器官移植等），有无合并骨病以及经济情况等因素。ETV和TDF均从肾脏代谢，而TDF的肾脏毒性更为明显，表现为患者出现低磷血症、尿蛋白增加、估算肾小球滤过率（eGFR）下降、骨痛和骨质疏松等。因此各大指南均指出所有核苷（酸）类似物的治疗均存在肾脏损伤的风险，而所有接受TDF治疗的患者，无论是否有肾脏病变风险，均应定期监测肾功能变化，如检查血磷血钙水平，在治疗过程中出现肾脏功能的异常，则要转换为ETV治疗。在初治患者选择方面，年龄超过60岁、eGFR＜60min/ml、有蛋白尿、低磷血症、透析、骨质疏松、长期服类固醇激素、有脆性骨折史的患者均不建议采用TDF治疗，在我国ETV是此类患者的最佳选择（之前使用过拉米夫定的除外），并且也要定期监测肾功能变化。ETV的副作用有乳酸酸中毒，但发生率并不高，建议患者定期检查乳酸。

经治患者的选择

对于那些长期应用其他抗病毒药物治疗后病毒没有很好控制的患者，要及时考虑换药。如有些患者首次治疗就服用了阿德福韦酯，这种药物抗病毒效果较弱，如果病毒没有有效得到控制，就要根据有没有耐药突变的出现尽快转换成TDF或ETV治疗。同样，服用低耐药屏障的拉米夫定或替比夫定的患者，如果长期以来（1年以上）病毒控制不佳，就要尽快考虑换用TDF，因为拉米夫定和替比夫定与恩替卡韦存在交叉耐药。

低耐药屏障的药物容易引起病毒的耐药突变，如拉米夫定和替比夫定耐药后均可换用TDF，当然也要参考患者的肾功能情况。而服用ETV的患者如果出现了耐药突变，可换用TDF；阿德福韦酯耐药后要参考之前与其它药物的联合用药情况，换用或加用ETV，或者换用TDF，具体方案的选择可以咨询专业医生。对于TDF的耐药目前临床上尚未发现，理论上TDF耐药后可以换成ETV或加用ETV。

妊娠患者及儿童的选择

育龄期和妊娠的女性慢乙肝患者，TDF是首选，可以有效减少病毒血症，提高出生时母婴阻断的成功率。而ETV目前还没有足够的证据推荐使用。

对于儿童的核苷（酸）类似物抗病毒治疗，这两个药物在国内被批准的适应症各有不同，ETV被批准用于2岁以上慢乙肝儿童的抗病毒治疗，而TDF则适用于12岁以上儿童，但具体的应用方案患者还要听从相关专业医生的意见。

合并HCV或HIV感染的患者

HCV/HBV合并感染的患者，在接受DAAs治疗时应同时接受有效的核苷类似物治疗。但是DAAs与其它药物之间可以发生相互作用，从而导致副作用的发生或降低抗病毒治疗应答率，现在已发现TDF与某些DAAs药物之间即存在这种现象，因此HCV/HBV合并感染的患者应首选ETV治疗。

由于ETV对HIV的抑制作用较弱，目前医学界均推荐对HIV/HBV合并感染的患者采用含TDF或者TAF的ART方案，并避免停用TDF或TAF，同时密切监测药物毒性反应。

ETV和TDF的患者适用人群还是有所不同，主要是由于两者的肾毒性副作用、耐药发生情况等不同，因此在考虑药物选择时要在专业医疗人员的指导下，根据患者的自身病情特点综合考虑，以达到最有效的抗病毒治疗效果。