低危型妊娠滋养细胞肿瘤治疗及预后的研究进展

朱晨辰，卫莹，申震，周颖

安徽医科大学附属省立医院妇产科，合肥 230001

妊娠滋养细胞肿瘤（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）是一组与妊娠相关、起源于胎盘滋养细胞的恶性肿瘤，包括侵袭性葡萄胎（invasive mole，IM）、绒毛膜癌（choriocarcinoma，CCA）、上皮性滋养细胞肿瘤（epithelial trophoblastic tumor，ETT）和胎盘部位滋养细胞肿瘤（placental site trophoblastic tumor，PSTT）[1]。根据国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）妇科肿瘤委员会2000年制定的解剖学分期和2002年修正的改良预后评分系统，GTN分为低危型和高危型。目前，低危型GTN患者治愈率高达90%～100%，但仍有25%的患者接受初始化疗发生耐药或治愈后复发[2]。截至2016年，低危型GTN经单药化疗后，耐药率为10%～67%，复发率为1.3%～8.3%[3]。GTN患者中多数为年轻女性，因此尽量保留患者生育功能的同时，选取适合临床治疗方案以降低低危型GTN的耐药性、复发率，减少不良反应发生率以提高患者的生活质量。现将低危型GTN治疗及预后的研究进展综述如下。

1 GTN 分型和鉴别诊断

临床上，FIGO分期为Ⅰ～Ⅲ期且FIGO 2000评分≤6分的GTN被定义为低危型GTN，Ⅳ期或评分＞6分被定义为高危型GTN[4]。在GTN的诊断方面，除病史、临床症状和体征外，血清人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，HCG）目前是GTN诊断及监测预后的血清学指标，但由于正常妊娠时滋养细胞大量分泌HCG，因此对于正常产后继发GTN的早期诊断，或是在与异位妊娠和不全流产的鉴别诊断等方面存在一定局限性[1,5]。低危型GTN患者血小板计数明显降低，血小板计数减少对于低危型GTN的诊断比血清HCG测定更敏感，也可作为早期检测低危型GTN的可靠指标[6]。

2 低危型GTN的治疗

FIGO 2000[4]是目前临床上制订GTN治疗方案和评估患者预后情况的主要依据，低危型GTN患者目前治疗原则是以化疗为主，或适当结合手术和放疗等综合治疗。当患者白细胞计数大于3 000/mm3或血小板计数大于100 000/mm3时，才开始进行治疗[7]，在治疗前，患者需进行一个全面的身体情况综合评估，临床医师根据评估情况，结合患者自身意愿为其制订治疗方案。目前针对低危型GTN的治疗一般有单药化疗、联合化疗和手术治疗等。

2.1 疗效判定指标

血清HCG值通常是用来判断临床疗效的指标，患者治疗和随访期间均需定期检测血清HCG值，根据其下降趋势判断患者化疗疗效。目前，各研究中心对于HCG值下降情况的判断标准并不完全相同。

美国John Brewer滋养细胞疾病中心[8]和英国查令十字医院[9]将完全缓解定义为连续3周测定血清HCG值均在正常范围（＜2 mIU/ml），将耐药定义为连续3周测定血清HCG值下降均小于10%，或者测定值较上次上升超过20%。

患者发生耐药、无法达到完全缓解或出现不能耐受的不良反应时需更换化疗药物，当血清HCG值在恢复正常6周后再次上升，排除妊娠后可诊断为复发[7,10-11]。而在澳大利亚昆士兰滋养细胞疾病中心，治疗期间患者血清HCG值下降小于10%或升高大于10%，可认为发生耐药。若患者完全缓解后在为期1年随访中出现两次血清HCG值的升高，则判断其疾病复发[12]。

日本东京女子医科大学和北京协和医院妇产科均规定，若在疗程中连续4周测定患者血清HCG值均在正常范围（≤2 IU/L），则判断其在血清学上达到完全缓解，此时可给予1～3次巩固化疗，之后停止化疗进行随访。若患者连续两次血清HCG值下降小于50%或者血清HCG值升高，则判断其耐药。若患者在停药随访1个月后，再次出现血清HCG值上升且高于正常值，排除妊娠后可判断其为疾病复发[13-14]。

综合上述标准，笔者建议判断GTN的标准如下，连续3周测定血清HCG值均在正常水平（正常水平以各中心实际标准为准）即可判断患者完全缓解，给予3次巩固化疗后进行停药随访；患者每接受一个疗程的化疗后血清HCG值未按对数下降或者血清HCG值升高，则判断其耐药；若患者在停药随访1个月后，再次出现血清HCG值异常，排除妊娠后可判断其为疾病复发。

各中心患者的纳入方法、耐药、缓解和复发定义的不同，药物的使用剂量、给药方式各不相同，导致研究者所得出的缓解率千差万别，以下概述了目前临床上常用的治疗低危型GTN的几种治疗方案及其疗效。

2.2 单药化疗

2.2.1 甲氨蝶呤 目前，临床上治疗低危型GTN常用的一线单一化疗药物有甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）、放线菌素D（actinomycin D，Act-D）及依托泊苷（etoposide，ETP）等。其中MTX是临床上最常用的一线化疗药物，包括周疗法、5天疗法、MTX/四氢叶酸8天疗法。MTX/四氢叶酸8天疗法的方案为每一疗程的第1、3、5、7天肌肉注射MTX 50 mg，第2、4、6、8天口服四氢叶酸15 mg，每14天重复，完全缓解率为57%～76%。由于使用四氢叶酸进行解毒，MTX/四氢叶酸8天疗法不良反应轻微，但也因此价格昂贵且治疗过程较为复杂，不方便使用[15-16]。

MTX周疗法中，有剂量递增注射和无剂量递增注射两种使用方法，研究表明剂量递增注射MTX可以达到更好的疗效[17-18]，化疗方案为第一周MTX 30 mg/m2，之后每次增加 MTX 5 mg/m2，直到MTX达到50 mg/m2，缓解率可达81%，高于使用肌肉注射30 mg/m2和50 mg/m2无剂量递增周疗方案的患者（63.6%和70.8%）[18]。MTX周疗法使用方便，治疗费用较少，不良反应较轻微，但其耐药率高，不适用于CCA患者或有转移病灶的患者。

MTX 5天疗法有肌肉注射和静脉推注两种给药方式，连续5天静脉推注MTX 0.4 mg/kg（最大剂量不超过25 mg），每两周重复，完全缓解率超过80%，平均需9～10周完成治疗[7,15]，相同剂量的情况下采用肌肉注射可有68%～83%的患者完全缓解[19-20]。两种使用方法相比，静脉推注MTX比肌肉注射疗效高，但肌肉注射更为便捷，可操作性更强，便于管理实施。

MTX周疗法方案与MTX/四氢叶酸8天疗法治疗低风险GTN具有相同的疗效，但MTX周疗法较MTX/四氢叶酸8天疗法毒性更小、耐受性更好、更方便患者[17]。临床上，MTX 5天疗法的使用也较为广泛，但目前还鲜有研究综合比较所有方案并报道何为最佳用药方案。

2.2.2 放线菌素D 临床上，常用Act-D化疗方案有单日疗法和5日疗法。Act-D单日疗法为每两周静脉滴注1次Act-D 1.25 mg/m2，2～5个疗程，完全缓解率可达78.3%～90.0%，且通常无严重不良反应[14,21]。Act-D 5日疗法为连续5天静脉注射Act-D 12 μg（/kg·d），每14天为1疗程，完全缓解率可达75.0%。Act-D 5日疗法的疗效低于单日疗法，且患者每两周需住院5天接受治疗，增加了患者的负担[15]。

Act-D具有疗程短，不良反应轻等优势，但对皮肤等组织具有一定的伤害性，静脉给药时若不慎发生药液外渗，易引起局部组织损伤。虽然Act-D较MTX的完全缓解率更高，治疗所需疗程更短，是美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中治疗GTN的一线药物，但其所需治疗费用高昂[22]，因此对于经济条件较差的患者，可选用MTX作为首选药物，将Act-D作为MTX化疗方案失败后的替代方案，Act-D作为二线化疗药物将单药治疗低危型GTN的完全缓解率提高到94%[16]。

2.2.3 依托泊苷 ETP也是治疗低危型GTN的一线化疗药物之一，静脉注射ETP 100 mg（/m2·d）5天，每14天为1疗程，其疗效明显优于MTX，完全缓解率达到90.6%。但其不良反应剧烈，主要为皮疹和肝损伤、脱发、恶心呕吐、骨髓抑制、腹痛和子宫出血等[13,23]，并且ETP治疗可能会增加患第二肿瘤的风险[24]，因此暂不作为一线治疗方案的首选药物。

2.3 联合化疗

2.3.1 初始化疗 联合化疗方案通常作为耐药后的二线化疗方案使用，但因其缓解率较高，少数研究中心也将某些联合化疗方案作为相对高危的低危型GTN患者初始化疗方案。使用MTX联合Act-D（MACT）化疗方案（Act-D 500 μg/d，静脉注射5天，MTX 20 mg/d，肌肉注射5天，每14天为1疗程）治疗患者的完全缓解率可达79.1%，与单独使用MTX或Act-D的患者相比有较好的疗效，但同时MACT方案也导致了高达62.5%的不良反应发生率[25]。使用5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）联合Act-D化疗方案[5-Fu 26～28 μg（/kg·d）+Act-D 6～8 μg（/kg·d），静脉注射6～8天，每14天为1疗程]，可以达到100%完全缓解，但它也带来了重度骨髓抑制、剧烈恶心呕吐、腹泻、脱发等严重的不良反应[26]。尽管MACT方案和5-FU联合Act-D化疗方案对于治疗低危型GTN具有良好的临床疗效，但由于这两种化疗方案的不良反应过于强烈，因而并不适合作为一线化疗方案。

2.3.2 耐药后化疗 目前，临床上多使用MTX或Act-D两种单药作为治疗低危型GTN的一线化疗药物，发生耐药时再根据此时血清HCG值选择化疗方案，但对于血清HCG的标准值各研究中心的标准尚不统一。耐药发生时，当血清HCG值低于600 IU/L，93%患者可通过Act-D获得完全缓解，血清HCG值大于600 IU/L的患者，若使用Act-D化疗再次发生耐药的风险占54%，因此需要接受联合化疗[27]。当血清HCG的标准值为300 IU/L或100 IU/L时，使用Act-D作为二线化疗方案，缓解率可达94%或87%[15]。因此，患者出现耐药时若血清HCG值低于300 IU/L，使用Act-D作为二线化疗方案可以达到较高的缓解率，同时也降低联合化疗带来的不良反应。但这些仅为国外的研究结论，目前临床通常采用联合化疗方案作为耐药后的挽救化疗，因为一旦发生顽固的多药耐药，患者预后极差。

目前常用的联合化疗方案有ETP+MTX+Act-D+环磷酰胺+长春新碱（EMA-CO）、ETP+MTX+Act-D（EMA）、ETP+Act-D（EA）、ETP+顺铂（EP）等。联合化疗方案通常具有更高的疗效，但也会产生更多不良反应。由于EMA-CO方案在长期应用时环磷酰胺和长春新碱会产生比较剧烈的不良反应，因此有些中心仅使用EMA作为MTX单药化疗耐药患者的二线治疗方案，即使仍有较严重的不良反应，但96%的缓解率和治疗时间明显缩短，使得EMA仍是耐药后不错的化疗方案选择[28]。不良反应较小疗效较高的EA方案同样可以作为二、三线治疗方案，完全缓解率可达87%及以上，2～3个疗程血清HCG值可恢复正常[29-30]。

2.4 巩固化疗

研究显示，当血清HCG值水平恢复正常范围后，患者体内仍可能残留105个肿瘤细胞，3%～10%的患者会发生疾病复发[5]，一旦肿瘤复发，患者将必须接受化疗。当血清HCG值降至正常后，若不进行或仅进行一次巩固化疗，疾病的复发率分别为9.8%和6.1%，而进行两次以上巩固化疗会明显降低疾病复发率[31]。因此需要进行必要的多次巩固化疗来降低复发的风险。当血清HCG值恢复正常后，接受2次巩固化疗的患者比接受3次巩固化疗的患者复发率高[32]，因此进行3次巩固化疗是比较合适的，这也是目前临床上较为广泛接受的方案。

2.5 耐药相关因素

已知的GTN耐药相关因素有年龄、末次妊娠结局、据末次妊娠间隔时间、治疗前血清HCG值、FIGO分期及评分、病理类型、肿瘤直径、是否发生转移及转移灶的位置和大小等，但其中的一些相关因素在FIGO预后评分系统中所占的比重亟待进一步探讨。

目前临床反馈的数据显示，FIGO 2000评分为1～2、3～4和5～6分的GTN患者耐药发生率分别为13%、32%和48%[16]，5～6分的患者耐药率是1～4分患者的14倍[33]，因此无法完全以FIGO 2000评分≤6分作为高危和低危的区分。即使均为低危型GTN患者，但不同FIGO 2000评分的患者也应区别对待，进一步对低危型GTN患者细化FIGO 2000评分对于指导低危型GTN的治疗具有很重要的意义。

治疗前，在FIGO 2000评分系统中，GTN患者的分数不同所对应的血清HCG值也不同，其中与耐药密切相关的是血清HCG值大于105IU/L。治疗前，血清HCG值＞105IU/L与血清HCG值≤105IU/L的GTN患者相比，前者发生耐药的风险是后者的6倍[33-34]，并且达到完全缓解所需的时间明显延长[35]。因此，治疗前血清HCG值超过105IU/L在FIGO 2000评分系统中所对应的分值是否合适，仍需进一步研究。

此外，肿瘤直径超过3 cm、诊断为GTN时据上次妊娠时间超过4个月、肿瘤发生转移，这些因素分别使GTN患者发生耐药的风险高出了7倍、3倍和8倍[33]。广泛的转移病灶与耐药和预后具有一定相关性，但很大程度上取决于使用的影像学检查方法，其中，X线检查是简单、实用的有效检查方法。

2.6 手术

临床上对于低危型GTN，化疗药物已经可以达到比较令人满意的结果，尤其是有生育要求的女性，外科手术通常不作为低危型GTN的首选治疗方案。但手术可有效减少化疗次数，控制肿瘤的出血，切除转移病灶或持续耐药患者子宫内的病灶，从而辅助化疗药物更有效的治疗。低危型GTN的手术治疗方式一般为全子宫切除术、子宫病灶切除术、二次清宫术、转移病灶切除术等。

对于无生育要求且有GTN家族史的患者，相比仅使用化疗药物作为初始治疗，使用MTX、Act-D单药化疗方案前或同时行全子宫切除术，可以有效减少化疗疗程数并且降低药物使用总剂量，67.6%的局灶性病灶的患者仅通过手术治疗就达到了完全缓解[33]。对于发生耐药的患者，在接受二线化疗药物的同时，进行全子宫切除术、子宫锥形切除术或肺叶切除术，最终均可获得完全缓解[36-37]。

虽然二次清宫术对于低危型GTN有一定的疗效且不良反应小，但是当病灶侵袭子宫内膜、血清HCG值大于105IU/L、子宫体积增大时，二次清宫术疗效甚微，且出血和穿孔的风险极大升高。在英国，当病灶局限于子宫且血清HCG值小于5000 IU/L时，只进行二次清宫术，血清HCG值大于5000 IU/L时，70%的患者在二次清宫术后仍需进行单药化疗[5]。

GTN中最常见的转移病灶切除术为肺叶切除术，在进行肺叶切除术之前必须充分检查以排除其他活动性病变的可能。发生耐药的GTN患者尤其病灶是单侧单发肺叶结节患者，进行肺叶切除术可以有效提高完全缓解率。对于发生脑转移的患者，有颅内单发周围型病灶时，基于继发性颅内出血的急性期减压目的，可进行开颅手术。或是对化疗药物耐药的患者疾病复发，并且出现颅内单发病灶时也可进行开颅手术[36]。

3 预后

低危型GTN作为治愈率接近100%的恶性肿瘤，其疾病治疗方案在临床上已日渐成熟，患者在疾病治愈后通常可恢复正常生活，大部分患者仍保留生育功能。

没有生育要求的女性进行子宫切除术作为化疗的辅助治疗，对于患者预后是有明显帮助的，可以明显降低复发和耐药风险。为有生育要求的年轻女性进行手术，可以选择仅切除子宫病灶以保留其生育功能，也可以有良好的预后，且妊娠率可达80%以上[35]。94%的患者可在化疗结束1年内恢复正常月经，国内外医院均有多起GTN治愈后健康分娩的病例，且新生儿的生长发育与普通新生儿并无区别[35-36]。黑人女性患者与白人、亚洲女性患者相比更为年轻化，并且痊愈后有更多的生产例次。而亚洲女性患有低危型GTN比白人和黑人女性预后更差，这可能与亚洲女性的人类表皮生长因子受体2过表达等高危因素有关[37]。

虽然，低危型GTN的治愈率已达理想水平，但临床耐药发生率仍然很高，与预后相关的因素也尚未完全明确，对于FIGO 2000评分是否该重新划定低危与高危的范围尚存疑虑。因此仍需进一步研究积累相关证据，明确低危型GTN预后相关的因素，从而早期采取针对性的干预措施，为患者提供最合理的治疗方案，进一步提高临床医师对低危型GTN的诊治水平。