碳离子束治疗肿瘤的研究进展△

2019-03-15张俸萁王琳李甸源李国文

癌症进展 2019年22期

张俸萁，王琳，李甸源，李国文

1郑州大学医学科学院，郑州 450000

2郑州大学第一附属医院放疗二科，郑州 450000

肿瘤是影响人类健康的主要杀手之一。根据国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）统计，肿瘤的发病率呈逐年递增趋势[1]。重离子泛指原子序数大于2且被电离的粒子，这种带电粒子经加速后，能量在射程的末端沉积形成Bragg峰，传能线密度（linear energy transfer，LET）较高，可获得理想的物理剂量分布和生物学效应，为难治性肿瘤和抗放射线肿瘤提供了一种全新的治疗手段。碳离子束是用于医学领域较广泛的重离子束，由于在临床应用中效果显著，被誉为目前较理想的肿瘤放射用射线[2]。本文旨在总结目前碳离子放射治疗（carbon ion radiotherapy，CIRT）的临床研究，探讨CIRT治疗肿瘤的有效性与安全性。

1 碳离子束的优势

放疗的目的是杀死肿瘤细胞的同时，最大程度地减少正常组织和危及器官的损伤。传统放疗主要通过光子（X射线和γ射线）的电离辐射作用杀伤肿瘤，但是由于兆伏级光子线在患者体内剂量沉积，从而不可避免地使肿瘤周围正常组织受到损伤[3]。而碳离子束凭其优越的物理学特性和生物学特性，使其束流的剂量适行分布于肿瘤区域，破坏肿瘤DNA双链，细胞杀伤效果明显，并大幅减少对正常组织和危及器官的损伤，有效性与安全性显著提高，成为肿瘤放疗界的热门话题。

1.1 物理学特性

①碳离子束进入人体组织后剂量曲线在浅层部位缓慢上升，形成低剂量的坪区，在达到一定深度后动能在极短时间内消耗，能量呈爆发式释放形成一个电离密度高的峰，即Bragg峰。能量在峰区范围内沉积显著，在峰区之后消耗殆尽。碳离子束可通过微型脊形过滤器[4]将尖锐的单能Bragg峰展宽为峰区近似高斯分布的微小展宽峰，进而叠加成展宽 Bragg峰（spread-out Bragg peak，SOBP）以覆盖肿瘤靶区的纵向范围，重离子束的相对生物学效应（relative biological effectiveness，RBE）在SOBP范围内可保持相对不变[5]。②碳离子本身质量大，惯性大，在前进时的横向散射明显小于光子，所以碳离子治疗的剂量分布在横向分布边缘清晰。同时可以通过横向的磁力控制带电粒子在横向上偏转，将碳离子束局限在肿瘤部位，在杀死肿瘤细胞的同时避免正常组织细胞的损伤。③碳离子与人体组织相互作用能发射正电子，利用正电子断层扫描装置能够直接监测重离子的行程轨迹和末端终止位置以及分布情况[6]。碳离子束优越的物理学特性有助于把离子束精确地契合在靶区内，在立体空间上与肿瘤形状保持一致。在保证靶区剂量的同时，最大程度保证正常组织的安全，实现精准放疗。

1.2 生物学特性

①光子射线属于低LET射线，低LET射线对肿瘤造成亚致死性DNA损伤，这种损伤往往会被修复，导致肿瘤细胞复发和转移。碳离子束属于高LET射线，粒子能量能有效传递给细胞。同时碳离子束在Bragg峰区的RBE为坪区的2～3倍[7]。峰区的碳离子束直接作用于DNA双链，导致以双链破坏为主的DNA团簇损伤[8]。这种致死性DNA损伤难以被修复。②恶性肿瘤细胞密集，耗氧量大，肿瘤中心部位多含乏氧细胞。光子射线氧增强比（oxygen enhancement ratio，OER）较高，受细胞含氧量影响较大。而碳离子束以直接作用为主，OER较低，能高效杀死乏氧细胞。③处于G0/S期的细胞处于DNA合成阶段，有丝分裂终止，对光子射线不敏感。而碳离子束直接作用于DNA双链，对G0/S期细胞杀伤作用明显，不受细胞周期与生长分数的影响。

2 碳离子束在肿瘤治疗中的应用

碳离子束对于部位复杂、常规放疗不敏感的肿瘤治疗效果显著，并且严重不良反应发生率低[9]。Qin等[10]用相同剂量的X射线和碳离子束照射C57BL/6J荷瘤小鼠。接受CIRT的小鼠平均存活时间延长且肿瘤体积显著减少；促凋亡因子和细胞色素C的表达上调；凋亡抑制因子B细胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）和增殖细胞核抗原的表达下调。这为碳离子束促进肿瘤细胞凋亡、抑制其增殖以及提高临床效果提供了理论依据。

2.1 头颈部肿瘤

日本碳离子放射肿瘤学研究组（Japan Carbonion Radiation Oncology Study Group，J-CROS）报道了2003—2014年的289例经组织学证实为头颈部腺样囊性癌的病例[11]，放疗平均总剂量为64 GyE（55.2～70.4 GyE），平均随访时间为30个月（2～118个月）。结果显示，5年总生存率（overall survival，OS）、无进展生存率（progression-free survival，PFS）以及局部控制率（local control，LC）分别为74%、44%和68%，结果证实碳离子束治疗头颈部腺样囊性癌有效。

放疗是鼻咽癌的首选治疗手段。Kong等[12]和孔琳等[13]的研究对比了CIRT与X射线调强放疗（intensity-modulated X-ray therapy，IMXT）治疗复发鼻咽癌的近期不良反应。其中CIRT处方剂量为50～60 GyE（每次2.0～2.5 GyE），IMXT处方剂量为56～66 GyE（每次2.0～2.1 GyE），结果显示，CIRT的近期不良反应远远少于IMXT。Hu等[14]对75例复发的鼻咽癌患者采用CIRT治疗，剂量为50～66 GyE（每次2.0～3.0 GyE），中位随访时间为15.4个月，患者1年OS为98.1%，PFS为82.2%，局部无进展生存率为86.6%，结果提示CIRT可提高鼻咽癌患者生存率，并且显著降低不良反应发生率。

2.2 胸部肿瘤

同步放化疗是目前治疗不可手术的局部晚期非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）的主要手段，但很多患者不能耐受同步放化疗。CIRT可以显著降低NSCLC患者周围肺组织、脊髓以及食管等正常组织的剂量，减少正常组织损伤。日本放射线医学综合研究所的一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验证实了CIRT对Ⅰ期NSCLC的疗效，该试验对2003—2012年218例NSCLC患者进行剂量梯度递增试验，总剂量从28 GyE递增至50 GyE，平均随访时间为57.8个月，剂量＜30 GyE患者的5年总生存率为49.4%，LC为72.7%，剂量为48～50 GyE患者的5年LC为95.0%，OS为69.2%，FPS为60.0%[15]。结果表明，随着碳离子束剂量的增加，LC与OS提高，不良反应发生率降低。

2.3 消化系统肿瘤

胰腺癌恶性程度高，往往预后较差。同步放化疗是治疗局部晚期胰腺癌的主要手段。J-CROS的一项多中心回顾性研究纳入了72例病理证实为局部晚期的胰腺癌患者，总剂量为52.8～55.2 GyE/12次，其中56例接受同步放化疗，结果显示1年、2年OS分别为73%和46%，中位生存时间为21.5个月；其中19例患者出现急性3～4级血液不良反应[16]。Houweling等[17]的研究发现，CIRT的临床靶区比IMXC减少10%，可降低对正常器官的损伤。Combs等[18]研究结果表明，CIRT联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌效果优于传统放疗，不良反应发生率低。

肝细胞肝癌对常规放疗的敏感性较差。Kasuya等[19]的两项同步前瞻性研究对68例肝细胞肝癌患者进行Ⅰ/Ⅱ期剂量梯度递增和低分割试验，综合分析CIRT治疗肝细胞肝癌的有效性和安全性，研究最佳治疗剂量。试验初步认定52.8 GyE/4次为碳离子束治疗肝细胞肝癌既安全又有效的短程治疗方式，患者1、3、5年LC分别为94.7%、91.4%、90.0%，1、3、5年OS分别为90.3%、50.0%、25.0%。Imada等[20]的一项临床试验也得到了相似的结果。该研究同时指出肿瘤距离肝门＞2 cm的患者预后较好，5年LC、OS分别为95.7%、87.8%；肿瘤距离肝门≤2 cm的患者预后较差，5年LC、OS分别为34.8%、22.2%。结果提示肿瘤与肝门的距离可能是影响预后的重要因素。

Yamada等[21]的一项Ⅰ/Ⅱ期剂量梯度递增临床试验研究了CIRT治疗186例局部复发直肠癌患者的疗效，总剂量为67.2～73.6 GyE/16次/4周。第二阶段试验结果显示总剂量为73.6 GyE患者的5年LC和OS分别为88%和59%，未发现＞3级不良反应的发生。一项多中心研究分别给予患者单纯CIRT治疗和常规同步放化疗，结果显示，单纯CIRT治疗和常规同步放化疗的2年OS分别为85%和55%[22]。

2.4 其他肿瘤

前列腺癌：NIRS对271例前列腺癌患者进行了一项Ⅰ/Ⅱ期剂量梯度递增大分割临床试验，研究CIRT治疗前列腺癌的疗效，试验初步确定57.6 GyE/16次和63.0 GyE/20次治疗计划的有效性及安全性较高[23]。截至2011年7月，共有1384例患者被纳入了这项临床研究，随访结果显示，5年OS和LC分别为95.3%和98.3%，63例患者复发。J-CROS的另一项多中心前瞻性研究中报道了2157例接受CIRT治疗的前列腺癌患者，低风险、中风险和高风险组患者分别为263例（12%）、679例（31%）和1215例（56%），5年无复发生存率分别为92%、89%和92%，10年无复发生存率分别为77%、70%和79%，相对于常规IMRT效果更明显[24]。此外，对辐射不良反应的分析表明，急性不良反应发生率低。结果显示，CIRT较其他方法治疗前列腺癌更有利，尤其是在高风险患者中效果显著。

脊索瘤：头颅底脊索瘤解剖结构复杂，手术困难，且对常规放疗与化疗不敏感。但是CIRT可以充分发挥其优势，效果显著。Schulz-Ertner等[25]报道了96例颅底脊索瘤患者，照射剂量为60～70 GyE/20次/3周，平均随访时间为31个月（3～91个月），3年、5年OS分别为91.8%和88.5%。骶尾部脊索瘤对常规放化疗不敏感，对于不能手术切除的软组织肉瘤进行CIRT效果显著。Imai等[26]对188例不能手术切除的脊索瘤患者进行了CIRT治疗，结果显示，5年 LC、OS、PFS分别为 77.2%、81.1%和50.3%，其中2例患者发生严重的皮肤或软组织不良反应，41例患者局部复发，97%的患者可下地活动。Nishida等[27]的一项研究评价了手术与CIRT治疗骶骨脊索瘤的临床结果，结果显示，CIRT可以提高LC并保留泌尿系统和直肠的功能，在保证LC和生存率的同时保持了患者下地活动能力，提高患者生活质量。

2.5 碳离子束治疗肿瘤的不良反应

根据多中心研究报道显示，多数患者对CIRT的耐受性良好，其主要的急性不良反应是色素沉着、脱发、口干、尿频、尿急，主要血液不良反应为白细胞与血小板减少，不排除与放疗前化疗相关的可能，可好转。长期不良反应主要为皮肤损伤与肺纤维化等[28]。

3 碳离子束治疗面临的挑战

由于碳离子的RBE较高，对细胞的杀伤作用明显，所以精准定位至关重要；光子大分割治疗的修复、再分布、再氧合、再增殖（4R）理论并不完全适用于碳离子束治疗[29]，不能生搬硬套，需要在光子放疗经验的基础上加以改进；在碳离子束分裂过程中质量比较轻的碳离子射程更长，导致峰区之后会有一个小尾巴可能会产生远后效应，目前对生物体远后效应的研究还很少，可能存在诱发肿瘤的风险[30-31]。聂晶等[32]研究发现氧离子束比碳离子束的核碎片产生更少、侧向散射更小，OER更小，氧离子束未来有可能成为重离子治疗肿瘤的最佳束流。