小细胞肺癌脑转移的治疗进展

许静文，孟庆威

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院内六科，哈尔滨 150000

肺癌是世界范围内常见的恶性肿瘤，约占全部肿瘤的11.6%，也是肿瘤死亡的主要原因，死亡病例数约占肿瘤总死亡人数的18.4%[1]。小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是一种具有高度侵袭性的神经内分泌肿瘤，约占所有肺癌的15%，常伴有脑转移，15%的SCLC患者于确诊时即已发生脑转移，40%的SCLC患者于初次诊断后的1年内发生脑转移；脑转移是SCLC的重要特征，影响着SCLC患者的生活质量和预后，超过50%的SCLC患者2年内发生脑转移[2]。但目前对SCLC脑转移的发生、发展机制尚不十分明确。本文针对SCLC脑转移的治疗进展作一综述，以期为SCLC脑转移患者选择更加合理的临床治疗方案，从而延长患者的生存期。

1 放疗

1.1 预防性全脑照射

预防性全脑照射（prophylactic cranial irradiation，PCI）是局限期SCLC患者脑转移的预防方法，可有效降低脑转移的发生率。欧洲癌症研究与治疗组织（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）研究发现，对于对化疗有反应的广泛期SCLC患者，PCI可减少脑转移的发生率[3]。Takahashi等[4]研究发现，PCI可降低广泛期SCLC患者脑转移的发生率，延长患者的总生存期（overall survival，OS）。美国国家综合癌症网络 （NationalComprehensive Cancer Network，NCCN）指南建议对一线治疗完全缓解或部分缓解的广泛期SCLC患者后续采用PCI进行治疗，但并未有研究显示PCI可以延长广泛期SCLC患者的OS[3]。然而，日本的一项多中心、随机、开放的3期临床试验结果显示，PCI未延长广泛期SCLC患者的OS[4]。尽管PCI未改善广泛期SCLC患者的OS，但为广泛期SCLC脑转移患者带来的益处是被认可的。

1.2 全脑放射治疗

大部分SCLC脑转移病灶属于多发病灶，易导致患者出现脑损伤。全脑放射治疗（whole brain radiotherapy，WBRT）是SCLC脑转移患者的常规放疗方式，不仅能够延长患者的生存期，还能够明显改善患者的生活质量。接受WBRT治疗的SCLC脑转移患者可选择不同的剂量分割方式，包括短程WBRT和长程WBRT，但何种分割方式最佳尚无定论。对于存在广泛脑转移的SCLC患者或预后较差的SCLC脑转移患者，选择短期WBRT可在最短的时间内延长患者的生存期。虽然WBRT会引起不可逆的神经认知功能障碍，但较低剂量的WBRT可降低其对患者神经认知功能的损害[5]。此外，海马保护全脑放疗技术也可降低SCLC脑转移患者神经认知障碍的发生风险[6]。有研究表明，盐酸美金刚与WBRT联合治疗可降低SCLC脑转移患者神经认知功能障碍的发生风险[7]。

1.3 立体定向放射外科

立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）由于具有创伤小、不良反应少、肿瘤局部控制率高和易于重复等特点而被广泛应用于临床。SRS主要用于治疗存在4个及以下脑转移病灶的SCLC患者，而关于SRS对存在超过4个脑转移病灶的SCLC患者治疗效果的临床试验（NCT03075072、NCT01592968、NCT02353000）正在进行中[7]。近年来，有研究显示，SRS局部疗法甚至已被尝试用于治疗存在多达10个脑转移病灶的SCLC[8]。SRS可以对病灶进行局部放射治疗，并且能够保留正常的大脑功能，不影响正常的神经传导，从而减少神经系统不良反应的发生。Rava等[9]进行了一项关于SRS治疗SCLC脑转移的研究，共发现132个0.4～4.7 cm的脑转移病灶，患者接受了中位剂量为16 Gy（12～22 Gy）的SRS治疗，结果发现，有13个脑转移灶局部复发，其中，肿瘤大小＜2 cm的110处脑转移病灶中仅有1处病灶复发；SCLC脑转移患者的中位OS为6.5个月，区域中枢神经系统复发时间为5.2个月；对于单发脑转移的SCLC患者，其OS和局部中枢神经系统复发情况均得到改善（P＜0.05），表明SRS对SCLC脑转移具有较好的治疗效果。一项Meta分析结果显示，与单纯SRS治疗组相比，WBRT和SRS联合治疗组的临床疗效更优，未明显增加SCLC脑转移患者的不良反应，且神经认知障碍的发生率较低[10]。因此，SCLC脑转移患者接受WBRT和SRS联合治疗可能有更大的获益。

2 化疗

SCLC对化疗高度敏感，铂类药物联合依托泊苷或伊立替康为目前SCLC患者的首选化疗方案[11]。有研究表明，复发性SCLC和存在脑转移的SCLC患者接受了二线伊立替康化疗后，反应性较高，耐受性良好，生存时间有所延长，但仍需进一步确定合适的药物、时间、剂量和频率以提高治疗效果[12]。但是，由于受化疗耐药性和血-脑脊液屏障的影响，化疗药物的应用具有局限性，SCLC患者在全身化疗方面的治疗选择性极少，但拓扑替康和伊立替康已被证明可作为有效治疗脑转移的二线单药治疗药物[12]。一项Ⅱ期临床试验采用替莫唑胺和低分割SRS联合治疗并发或复杂脑转移患者，结果显示，患者的耐受性良好，OS明显延长[13]。因此，如何选择合适的化疗方案治疗SCLC脑转移仍是临床的重点和难点。

3 手术治疗

对于单个脑转移瘤而言，手术切除是有效治疗脑转移瘤最直接的方式，可接受手术治疗的SCLC脑转移患者的具体适应证：①颅内转移瘤数量不超过3个；②肿瘤直径≥3 cm；③瘤体呈坏死或囊性水肿外观；④瘤体位于后颅窝；⑤全身症状已得到控制或消失；⑥卡氏功能状态评分不低于60分；⑦系统治疗或放疗效果欠佳[14]。手术治疗通过解除颅内占位降低颅压，从而控制局部病灶，改善患者生活质量，但外科手术无法避免恶性肿瘤的复发，因此，临床上常采用手术联合放疗的方式。一项Ⅲ期临床试验结果显示，脑转移瘤患者行头颅手术治疗后辅以放疗能够明显降低患者颅内脑转移的复发率，但未延长其OS[15]。一项多中心回顾性研究表明，大分割SRS治疗可以对脑转移瘤切除后的肿瘤床进行良好的局部控制，且患者具有良好的耐受性[16]。研究发现，行脑转移手术切除后，合并脑转移NSCLC患者的生活质量有所改善，但OS并未延长[17]。因此对于手术治疗脑转移瘤的意见并不统一，临床应用需慎重。

4 靶向治疗

4.1 血管生成抑制剂

原发性肿瘤和转移性肿瘤的持续生长依赖于新生血管的形成，而血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可直接作用于血管内皮细胞的有丝分裂原，其促进肿瘤血管形成的作用最强。抗肿瘤血管生成是一种全新的肿瘤靶向治疗策略，靶向治疗药物通过与VEGF特异性结合，阻止VEGF与血管内皮细胞生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）相互作用，从而最大限度地杀灭肿瘤细胞。VEGF在包括SCLC在内的多种实体瘤中均有表达，且VEGF在SCLC脑转移的发生、发展过程中发挥重要作用。有研究发现，在小鼠模型中，单独在大脑中递送抗血管生成剂已被证明可以减缓脑转移灶的形成[18]。贝伐珠单抗是一种VEGF抑制剂，在SCLC脑转移的治疗中具有良好的应用前景。有研究证实，以顺铂和依托泊苷一线治疗方案为基础加入贝伐珠单抗治疗及后续贝伐珠单抗维持治疗可明显延长广泛期SCLC患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS），同时患者可耐受药物引起的不良反应，但OS未见延长[19]。有研究采用贝伐珠单抗治疗黑色素瘤脑转移患者，结果发现，患者对贝伐珠单抗具有良好的耐受性，且贝伐珠单抗明显改善了患者的临床症状，减少了肿瘤周围水肿的发生，延长了患者的生存时间[20]。研究发现，乐伐替尼（Lenvatinib）是一种靶向治疗药物，可抑制甲状腺未分化癌脑转移的发生，对甲状腺未分化癌脑转移具有较高的有效性[21]。其他VEGF抑制剂如沙利度胺、凡德他尼（Vandetanib）和舒尼替尼（Sunitinib）等在广泛期SCLC中作用的相关研究正在进行中[19]。目前已进行了两项关于沙利度胺治疗的随机临床试验，其对于患者生存期获益方面的结果不太一致[22]。一项加拿大的随机Ⅱ期临床试验结果发现，接受凡德他尼治疗后，局限期SCLC患者的OS长于广泛期SCLC患者[23]。一项双盲随机Ⅱ期临床试验分析了凡德他尼治疗SCLC患者的临床疗效，结果显示，局限期SCLC患者的总生存时间更长[24]。

4.2 PARP 抑制剂

多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）是一种DNA修复酶，在DNA修复通路中起关键作用。PARP抑制剂（poly ADP-ri-bose polymerase inhibitor，PARPi）通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞凋亡，从而增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效[25]。PARPi作为广泛期SCLC靶向治疗的新选择，在临床中具有广泛的应用前景，目前，他拉唑帕尼（Talazoparib）和维利帕尼（Veliparib）等PARPi药物已进入Ⅲ期临床研究，获得美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的PARPi药物如奥拉帕利（Olaparib）、芦卡帕尼（Rucaparib）和尼拉帕尼（Niraparib）等已用于卵巢癌的临床治疗[26]。一项关于PARPi治疗SCLC的随机Ⅱ期临床研究证实了SCLC复发患者可以从PARPi治疗中获益[27]。小分子PARPi如维利帕尼和他拉唑帕尼可以增强SCLC患者放化疗的疗效。一项Ⅰ期临床试验结果发现，第一阶段临床试验中，SCLC复发患者对维利帕尼联合顺铂和依托泊苷方案的治疗是可耐受的，且安全性较高[28]，第二阶段临床试验也正在进行中。有研究显示，他拉唑帕尼是目前临床上最有效的PARPi之一[29]。目前仍有相关研究正在进行中。

4.3 DLL3和EZH2抑制剂

Delta样蛋白3（delta-like protein 3，DLL3）在大多数SCLC中高表达，并抑制Notch受体通路的激活，从而促进SCLC的发生[30]。研究表明，Rovalpituzumab tesirine（Rova-T）是一种DLL3靶向抗体-药物偶联物，在复发或难治性SCLC中具有明显的抗肿瘤活性和耐久性[31]。Zeste基因增强子同源物2（enhancer of zeste homolog 2，EZH2）在SCLC中呈高表达，与SCLC的侵袭、增殖、转移等均具有密切的关系。EZH2抑制剂可以增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性[32]，有望成为SCLC的治疗靶点。EZH2是表观遗传领域备受关注的抗肿瘤治疗靶点，已有多种EZH2抑制剂处于临床开发的不同阶段，以用于多种实体肿瘤和血液学适应证的治疗。目前，Tazemetosta（tEPZ-6438）是一种与EZH2抑制剂（EPZ011989）结构相似的同系物，具有高度选择性，正被开发用于多种恶性肿瘤的治疗[33-34]。正在进行的Ⅱ期临床研究中，Tazemetostat治疗SCLC的安全性较高，不良反应较少，骨髓抑制少见，仅有11%的患者出现≥3级血小板减少，仅有6%的患者出现≥3级中性粒细胞减少，表明Tazemetostat与化疗联合治疗SCLC的安全性是可控的[32]。重要的是，靶向EZH2抑制剂在SCLC中具有最小的药物活性，在SCLC药物临床开发时应尽早考虑联合其他药物进行疗效评价。

4.4 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂

高剂量的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）是SCLC脑转移和原发性脑肿瘤患者改善中枢神经系统功能的选择性药物。尽管表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变型NSCLC患者脑转移的发生率较高，较多NSCLC脑转移患者从TKI的治疗中获益，但EGFR突变型SCLC脑转移患者对TKI的治疗未见明显的反应性[35-36]。有研究显示，与仅行EGFRTKI治疗的EGFR突变型晚期NSCLC脑转移患者相比，行EGFR-TKI联合WBRT治疗的患者的PFS明显延长[37]。CALGB 30504试验发现，接受舒尼替尼维持治疗时，既往接受过PCI的广泛期SCLC患者的PFS和OS长于既往未接受过PCI的患者（P＜0.05）；舒尼替尼单药治疗SCLC脑转移具有较高的活性，且其与PCI在SCLC脑转移的治疗中可能具有协同作用[38]。Wuthrick等[39]研究发现，舒尼替尼联合放疗治疗脑转移具有较高的安全性，且临床疗效较好。有研究进行了高灵敏度基因组分析，发现TKI可以作为靶向治疗SCLC脑转移的新途径，对于SCLC脑转移患者是一种可以期待的治疗方式[40]。

5 免疫治疗

通过阻断程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）或程序性死亡受体配体 1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）信号转导通路从而增强特异性T淋巴细胞是广泛期SCLC的一种治疗途径。PD-1/PDL1抑制剂单药或以PD-1/PD-L1抑制剂为主的多药联合治疗方案对SCLC具有较好的疗效。CD274基因编码SCLC中的PD-L1蛋白，其局部扩增使PD-L1在部分SCLC中呈高表达[41]。SCLC对免疫检查点抑制剂的敏感性较高。有研究发现，与单独化疗相比，阿特珠单抗（Atezolizumab）联合卡铂和依托泊苷一线治疗广泛期SCLC可明显延长广泛期SCLC患者的OS和PFS[42]。关于帕博利珠单抗（Pembrolizumab）联合卡铂和依托泊苷化疗在初诊广泛期SCLC治疗中疗效和安全性的Ⅲ期临床研究（KEYNOTE-604）正在进行中。Ⅰ/Ⅱ期开放研究（CheckMate 032）发现，纳武单抗（Nivolumab）联合易普利姆玛（Ipilimumab）二线治疗广泛期SCLC具有较高的有效率和生存率，且不良反应在可接受范围内[43]。关于抗PD-1抗体帕博利珠单抗治疗进展性实体肿瘤安全性和有效性的临床研究（KEYNOTE-028）结果显示，接受帕博利珠单抗治疗后，SCLC的客观缓解率（objective response rate，ORR）为29.2%，且药物不良反应可控[44]。其他免疫检查点在SCLC中作用的研究（NCT03043599、NCT01450761和NCT02046733）也在开展中。免疫检查点抑制剂成为了SCLC脑转移治疗新的突破口[45]。

6 小结与展望

如何提高SCLC脑转移患者的生存率是目前肺癌研究和治疗领域的重点。PCI的早期疗效值得肯定，但对术后SCLC和广泛期SCLC的治疗效果仍存在争议。WBRT和SRS各有优势，二者结合能够取得较好的疗效，但在最佳的分割剂量方式方面仍然存在争议，仍需进一步研究。由于血-脑脊液屏障的存在，化疗药物在脑脊液中的浓度很低，对SCLC脑转移的疗效甚微。由于手术治疗SCLC脑转移存在诸多局限性和后遗症，临床开展较少，对于实施手术的患者，术后常需联合其他治疗方式。目前，靶向治疗仍然是治疗恶性肿瘤的主要趋势，尽管靶向治疗在SCLC脑转移领域的成果较少，但SCLC中某些基因高突变率的发现，为SCLC脑转移的靶向治疗提供了重要依据；另外，脑转移在其他肿瘤靶向治疗领域的重大进展必将为SCLC脑转移的靶向治疗带来启发和思考。免疫治疗为SCLC脑转移的治疗提供更多的选择，但能否成为SCLC脑转移的治疗手段仍需进一步研究。