雄激素在激素依赖性恶性肿瘤中作用的研究进展

2019-03-15孙敏综述冯文审校

癌症进展 2019年17期

孙敏综述，冯文审校

连云港市第一人民医院妇科，江苏连云港 222000

激素依赖性恶性肿瘤患者体内激素水平对肿瘤的生长具有重要的调节作用，调整或抑制患者体内激素水平可抑制肿瘤的生长，目前，已有多种激素类抗肿瘤药物运用于临床，如抗雌激素药物、芳香酶抑制药、孕激素、抗孕激素、抗雄激素和人工合成雄激素等。抗雌激素药物如他莫昔芬、托瑞米芬等已广泛应用于乳腺癌的治疗，芳香酶抑制药已广泛应用于乳腺癌、卵巢癌的治疗，孕激素是早期子宫内膜癌患者欲保留生育功能和晚期复发性子宫内膜癌患者综合治疗的重要方法之一，孕激素及雄激素是子宫内膜异位症的“假孕疗法”“假绝经疗法”的主要药物，抗孕激素药物如米非司酮用于子宫肌瘤的治疗，抗雄激素主要用于前列腺癌的靶向治疗。雄激素在激素依赖性恶性肿瘤的发病机制中具有重要的作用，但目前雄激素相关治疗只用于少部分激素依赖性恶性肿瘤患者的治疗中。本文对近年来雄激素在激素依赖性恶性肿瘤中作用的研究进展进行综述。

1 雄激素概述

雄激素种类较多，如睾酮、双氢睾酮及脱氢表雄酮等，具有生物活性的主要为睾酮和双氢睾酮，睾酮是人体内含量最多且发挥最主要作用的雄激素。雄激素的生物学功能十分广泛，分别可对生殖系统、造血系统、心血管系统、骨骼和免疫系统等发挥不可取代的调节作用[1]，主要通过雄激素受体激活一系列信号通路调节基因的表达而实现。激素依赖性恶性肿瘤是雄激素的重要靶组织，雄激素在激素依赖性恶性肿瘤的发生发展中具有重要作用。

2 雄激素在激素依赖性恶性肿瘤中的作用

2.1 雄激素与子宫内膜癌

子宫内膜癌是女性生殖系统常见恶性肿瘤之一，发病率在全球范围内逐年增高且呈年轻化趋势，美国、欧洲国家等子宫内膜癌发病率已接近新发妇科恶性肿瘤的50%[2]。近年来，中国的子宫内膜癌发病率也逐年升高，北京市肿瘤登记办公室数据显示，自2001年起，中国子宫内膜癌发病率已明显超过宫颈癌，2008年后已位居女性生殖系统恶性肿瘤首位[3]，严重威胁女性的生命健康。子宫内膜癌的发病机制尚未完全清晰，目前认为，遗传因素、雌激素过多、孕激素缺乏、高雄激素血症和多囊卵巢综合征等均是可能的相关因素，其中雄激素在子宫内膜癌发生发展中的作用逐渐受到临床的重视。

雄激素在子宫内膜癌发生发展中的作用机制可能包括以下七个方面：①雄激素与雄激素受体结合促进子宫内膜癌的发展，具体机制为升高的雄激素与靶细胞核内的雄激素受体特异性结合，与热休克蛋白分离并在细胞核内形成二聚体，继而与DNA上相应激素反应元件特异性结合而激活SNPrs6152、rs1204038和rs1337082等靶基因的转录[4]，影响内膜细胞的增殖；雄激素受体也存在于细胞膜和细胞质中，并与雄激素结合后可通过磷酸肌醇3-激酶（phosphatidylinosiol 3-kinase，PI3K）/丝裂原激活蛋白激酶（mitogen-activation protein kinase，MAPK）通路在协同因子的作用下引起一系列级联反应，促进内膜细胞的增殖并抑制凋亡[5-6]。②雄激素可诱导抑癌基因磷酸酶张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homology，PTEN）的失活，诱导子宫内膜癌的发展。该过程可能通过下调基质α雌激素受体的表达，降低雌激素的敏感性，但PTEN和雄激素受体影响α雌激素受体表达的具体作用机制尚不明确。③雄激素可通过上调患者体内的雌激素水平促进子宫内膜癌的发生发展，雄激素不仅可通过芳香酶转化为雌激素，还可通过抑制肝合成及释放性激素结合球蛋白（sex hor-mone binding globulin，SHBG），与雌激素竞争结合SHBG等途径使雌激素水平升高。④雄激素可通过调节胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1，IGF1）的表达促进子宫内膜细胞增殖，且胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）系统通过自分泌及旁分泌调节子宫内膜类固醇激素的活性，与雌激素相同，IGF1活性增强也可促进子宫内膜细胞的增殖，并且通过抑制子宫内膜细胞的凋亡而增加子宫内膜癌的发生风险[7]。⑤雄激素基因中GGC重复序列可能增加子宫内膜癌的发生风险，相关研究发现，子宫内膜癌患者雄激素基因中GGC和CAG重复序列的长度明显增加，但StuΙ等位基因及基因多态性则无此种改变[8]，推测GGC和CAG重复序列长度增加可能促进子宫内膜的发生发展。⑥雄激素可抑制子宫内膜癌的发生发展，高浓度的雄激素可抑制下丘脑-垂体促性腺激素的释放功能，从而抑制雌激素的产生，可能延缓子宫内膜癌的发生发展[9]。李晓冬等[10]体外研究高浓度睾酮对子宫内膜癌细胞的抑制增殖和促进凋亡作用，推测雄激素对子宫内膜癌的发生发展可能具有独立的抑制作用，目前，该观点也成为众多学者的研究热点之一，但尚没有明确的结论。⑦雄激素可能对子宫内膜癌细胞的分化起决定性作用，继而影响子宫内膜癌细胞的分化和侵袭能力，研究显示，雄激素可通过与雄激素受体结合，上调CD133的表达，从而导致子宫内膜癌细胞对顺铂类化疗药物产生耐药性，减少顺铂对细胞的毒性作用，表明雄激素在子宫内膜癌细胞的分化过程中发挥重要作用，雄激素受体还可影响子宫内膜癌细胞的上皮-间充质转化和细胞迁移能力，但对细胞增殖能力没有影响[11]。由此可见，雄激素在子宫内膜癌中的作用机制较为复杂，且尚需进一步明确。

2.2 雄激素与乳腺癌

乳腺癌是一种高度异质性的雌激素依赖性恶性肿瘤，发病率逐年增高，据中国肿瘤登记中心发布的数据显示，中国女性每年新发乳腺癌约24.9万例，位居城市女性恶性肿瘤的首位[12]。遗传因素、基因突变、机体免疫功能下降和神经功能异常等均可能导致乳腺癌，其中雄激素在乳腺癌发生发展中具有重要作用。

雄激素在乳腺癌发生发展中的作用机制可能包括以下六个方面：①雄激素可通过与雄激素受体结合促进或抑制乳腺癌细胞的增殖能力。杨阳等[13]研究显示，雄激素与雄激素受体结合形成复合物后，可转移至细胞核，与启动子上游DNA的顺式作用元件结合，并与其他几种共激活因子相互作用而调节基因的转录功能，从而抑制乳腺癌细胞的增殖能力。Paliouras和Diamandis[14]研究显示，雄激素与雄激素受体结合后，可激活蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称AKT）信号通路从而间接增强雌激素受体活性，上调雌激素依赖性激肽释放酶（Kallikrein，KLK）类基因的表达从而促进乳腺癌细胞的增殖。虽然雄激素对乳腺癌细胞增殖能力促进或抑制的观点尚未达成一致，但雄激素对乳腺癌发生发展的重要作用毋庸置疑。郑乔丹和吴文苑[15]研究显示，雄激素与雄激素受体结合后可通过调节乳腺癌细胞黏着斑形成过程影响乳腺癌细胞的迁移速度和迁移方向，改变了乳腺癌细胞的侵袭能力，从而在乳腺癌细胞侵袭和迁移过程中发挥复杂的生物学作用。②雄激素可通过芳香酶转化为雌激素而促进乳腺癌细胞生长。芳香酶是雄激素转化为雌激素的关键酶，雌激素提高乳腺癌细胞增殖能力的作用早已被公认，芳香酶在70%的乳腺癌组织中表达水平较高，因此，雄激素可通过转化为雌激素而间接促进乳腺癌的发生发展。Li和Rahman[16]研究显示，在过表达芳香酶的转基因雌性小鼠中，75%～80%小鼠的乳腺导管过度增生，血浆中雌激素和泌乳素水平明显升高而睾酮水平明显降低，腺体呈现出一系列的异常形态，更加验证了上述观点。③有研究认为，不同种类的雄激素对乳腺癌的发生发展可能发挥不同的作用[17]，如睾酮可增加乳腺癌的发生风险，而脱氢表雄酮可抑制乳腺癌的发生发展，但具体的作用机制尚需进一步的探索。④雄激素可通过激活乳腺上皮组织内的生长因子促进乳腺癌细胞的增殖，如表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、IGF、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）等[18]。⑤雄激素可能通过抑制肝脏分泌SHBG和降低雌二醇与SHBG的结合率，提高游离雌二醇水平而增加乳腺癌的发生发展风险[19]。雄激素与SHBG结合的亲和力远远超过了雌二醇，而游离雌二醇是公认的刺激乳腺细胞有丝分裂的有效成分，因此，雄激素间接增加了乳腺癌的风险。⑥雄激素还可通过抑制下丘脑-垂体-卵巢轴的激素分泌水平而产生抗雌激素作用，间接发挥抑制乳腺癌细胞生长的作用。雄激素在乳腺癌中的作用机制复杂且尚处于研究阶段，尚需进一步更加深入的研究证实。

2.3 雄激素与前列腺癌

前列腺癌是全球第六大恶性肿瘤，位居全球男性恶性肿瘤的第二位[20]，其发生发展与雄激素密切相关，去势疗法、抗雄激素等相关治疗已广泛应用于前列腺癌的治疗。雄激素在前列腺癌中具体的作用机制尚未完全明确，其在前列腺癌发生发展中的作用机制可能包括以下六个方面：①雄激素可与细胞质中雄激素受体结合，激活雄激素受体并形成二聚体进入细胞核，通过识别雄激素受体应答元件和招募RNA聚合酶等转录元件调控靶基因的转录表达，该途径被认为是促进前列腺癌发生发展的主要原因[21]。②研究显示，5α-雄甾烷二酮通路或替代通路可通过保留雄激素C17位的酮基而延长雄激素在细胞中的半衰期促进前列腺癌细胞的生长，从而促进前列腺癌的发生发展[22]。另有研究认为，后门通路（backdoor pahtway）可能是另一个从孕烯醇酮至双氢睾酮的代谢通路，双氢睾酮的合成可能不单独依赖于T途径[23]，亦被认为是促进前列腺癌发生发展的重要机制之一，但仍存在争议。③雄激素可能通过神经生长因子受体通路影响前列腺癌的发生发展[24]，硫酸脱氢表雄酮在前列腺癌中可能有着至关重要的作用，并有望成为前列腺癌的特异性肿瘤标志物。Harshman等[25]的研究表明，降低前列腺癌患者对硫酸脱氢表雄酮的吸收，可加强他汀类药物延缓去势治疗前列腺癌患者病情进展的作用，间接证实了硫酸脱氢表雄酮在前列腺癌中的作用。④前列腺癌细胞中基因型及雄激素代谢酶的表达水平不同，可促进雄激素的合成，抑制其降解，从而促进前列腺癌细胞生长增殖，表明雄激素与前列腺癌之间可能有恶性循环的关系。⑤正常状态下，中间细胞或腔细胞不受雄激素/雄激素受体复合物调节；病理状态下，雄激素与雄激素受体结合形成的复合物可增强雄激素受体信号自主细胞的存活能力，并上调靶细胞增殖相关基因的表达[26]。⑥雄激素可能通过芳香酶转化为雌激素促进前列腺癌的发生发展，研究显示，雌激素通过沉默抑癌基因的表达，上调原癌基因的表达或增强组织癌变的易感性，促进前列腺癌的发生和发展[27-28]，表明雄激素可通过转化为雌激素间接作用于前列腺癌。此外，雄激素还很有可能通过其他途径在前列腺癌的发生发展中发挥作用，但目前的研究水平尚无法证实雄激素与前列腺癌之间存在因果关系，尚需进一步深入研究。

2.4 雄激素与其他激素依赖性恶性肿瘤

雄激素与其他激素依赖性恶性肿瘤也具有一定的相关性。研究显示，雄激素水平升高可促进卵巢上皮细胞增殖，增加卵巢癌的发病风险[29]。体外研究显示，雄激素可上调卵巢癌细胞基因的表达，增强卵巢癌细胞的增殖、侵袭能力，并延长卵巢癌细胞的存活时间，上述过程可能通过促进端粒酶的磷酸化、活性及表达，抑制细胞周期抑制因子p27的表达实现[30]。Sheach等[31]研究显示，雄激素可提高表达雄激素受体的卵巢癌OVCAR-3细胞的增殖能力，明显上调卵巢癌细胞鸟苷三磷酸（guanosine triphosphate，GTP）酶的表达，从而提高卵巢癌细胞的增殖及迁移能力。表明雄激素可能与卵巢癌的发生发展密切相关，但具体机制还需要进一步研究。此外，研究显示，雄激素受体可能促进结肠癌HCT-8细胞的增殖、迁移及侵袭过程[32]，但雄激素受体促进结肠癌增殖、转移的分子机制尚不明确，表明雄激素与结肠癌的发生发展可能有一定的联系，但目前暂无研究证据支持。