曲妥珠单抗治疗后进展的晚期乳腺癌的跨线治疗研究进展

韩逸群，王佳玉

国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科，北京100021

人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性乳腺癌占全部乳腺癌的20%～25%，具有分化差、侵袭性强、早期易复发转移、生存期短等特点，临床预后较差[1]。曲妥珠单抗是首个针对HER2的靶向药物，显著改善了HER2阳性乳腺癌的预后。持续应用曲妥珠单抗治疗能够有效抑制HER2阳性乳腺癌细胞的增殖，停止曲妥珠单抗治疗后肿瘤细胞可重新加速生长[2]。此外，曲妥珠单抗与多种细胞毒药物具有协同作用，提示乳腺癌患者经曲妥珠单抗联合化疗后若出现疾病进展，继续应用曲妥珠单抗治疗仍可能提高其他化疗方案的有效率[3]。对于曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性晚期乳腺癌，持续阻滞HER2通路可为患者带来生存获益[4-5]。2017年美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[6]推荐，对于曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性晚期乳腺癌，可选择的治疗方案包括：①继续使用曲妥珠单抗并与其他化疗方案联合；②曲妥珠单抗-DM1偶联物（T-DM1）；③拉帕替尼联合卡培他滨；④继续使用曲妥珠单抗并与拉帕替尼联合。考虑化疗线数、曲妥珠单抗耐药以及药物可及性等问题，曲妥珠单抗治疗进展后的方案选择仍是一大难题。本文就曲妥珠单抗治疗后进展的晚期乳腺癌的跨线治疗进行综述。

1 曲妥珠单抗治疗的临床疗效

1.1 一线曲妥珠单抗治疗

Hermine研究显示，对于辅助治疗阶段经曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性晚期乳腺癌患者，继续接受曲妥珠单抗治疗可将中位疾病进展时间（time to progress，TTP）延长3.1个月（10.2个月vs7.1个月，P=0.0215），肯定了继续进行曲妥珠单抗治疗的临床疗效[7]。基于该结果，曲妥珠单抗联合紫杉醇成为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的标准方案。帕妥珠单抗是一种人源化抗HER2单克隆抗体，可抑制HER2与人表皮生长因子受体（human epidermal growth factor receptor，HER）家族其他成员形成异源二聚体，抑制胞内信号通路激活，发挥生物学效应。帕妥珠单抗和曲妥珠单抗作用的HER2蛋白抗原表位不同，因此，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗的双靶抗HER2治疗具有一定的可行性。CLEOPATRA临床试验结果显示，对于曲妥珠单抗辅助治疗后进展的HER2阳性乳腺癌患者，与接受曲妥珠单抗+多西紫杉醇+安慰剂治疗的患者相比，接受曲妥珠单抗+多西紫杉醇+帕妥珠单抗治疗的患者中位无进展生存时间（progressionfree survival，PFS）延长6.1个月（18.5个月vs12.4个月，HR=0.62，95%CI：0.51～0.75，P＜0.001），中位生存时间（overall survival，OS）延长15.7个月（56.5个月vs40.8个月，HR=0.68，95%CI：0.56～0.84，P=0.00021）[8]。目前NCCN指南推荐曲妥珠单抗辅助治疗后进展的HER2阳性乳腺癌的一线治疗方案首选帕妥珠单抗、曲妥珠单抗联合紫杉类药物。由于帕妥珠单抗在国内可及性不足且价格昂贵，目前一线治疗仍较多首选曲妥珠单抗联合紫杉类药物。

目前普遍认为，对于辅助阶段接受曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性乳腺癌患者，评价一线抗HER2靶向治疗应以曲妥珠单抗治疗后至疾病进展时间（trastuzumab—free interval，TFI）为依据，若TFI＞12个月可继续应用曲妥珠单抗治疗，而TFI≤12个月或曲妥珠单抗治疗期间进展，推荐使用晚期二线抗HER2靶向治疗方案，如T-DM1和卡培他滨联合拉帕替尼等。

1.2 二线曲妥珠单抗治疗

研究表明，一线曲妥珠单抗治疗晚期乳腺癌进展后进行二线曲妥珠单抗治疗可延长患者的生存期，改善患者预后[9-10]。Hammerman等[10]比较了对曲妥珠单抗一线治疗后进展的晚期乳腺癌继续给予曲妥珠单抗治疗与更换拉帕替尼治疗的临床疗效，结果显示，二线继续应用曲妥珠单抗治疗较更换拉帕替尼治疗可延长患者的OS（HR=0.63，95%CI：0.40～0.99，P=0.045）。Jackisch 等[11]则将曲妥珠单抗一线治疗后进展的晚期乳腺癌二线继续应用和未应用曲妥珠单抗治疗的疗效进行比较，结果显示，继续应用曲妥珠单抗治疗可明显延长患者的OS（HR=0.64，95%CI：0.51～0.81，P＜0.01），同样肯定了对于一线曲妥珠单抗治疗后进展的晚期乳腺癌，二线继续应用曲妥珠单抗治疗的生存获益。GBG-26试验选择曲妥珠单抗一线治疗后进展的晚期乳腺癌患者，对比二线卡培他滨单药治疗与曲妥珠单抗联合卡培他滨治疗的疗效，结果显示，二线曲妥珠单抗联合卡培他滨治疗患者的中位TTP为8.2个月，长于二线卡培他滨单药治疗患者的5.6个月，差异有统计学意义（HR=0.69，95%CI：0.48～0.97，P=0.0338）；二线曲妥珠单抗联合卡培他滨治疗的客观缓解率（objective response rate，ORR）为48.1%，高于二线卡培他滨单药治疗的27.0%，差异有统计学意义（OR=0.25，P=0.0115）[12]。上述研究在肯定继续曲妥珠单抗治疗的临床获益的同时，也提示跨线治疗中，曲妥珠单抗可与卡培他滨等具有协同作用的化疗药物联合。

T-DM1是一种抗体药物偶联物，由曲妥珠单抗和细胞毒性药物美坦辛衍生物DM1偶联而成。EMILIA试验纳入曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性晚期乳腺癌患者，对比二线卡培他滨联合拉帕替尼治疗与T-DM1单药治疗的临床疗效，结果发现，二线T-DM1单药治疗患者的中位PFS为9.6个月，明显长于二线卡培他滨联合拉帕替尼治疗患者的6.4个月，差异有统计学意义（HR=0.65，95%CI：0.549～0.771，P＜0.01）；二线T-DM1单药治疗患者的中位OS为30.9个月，明显长于二线卡培他滨联合拉帕替尼治疗患者的25.1个月，差异有统计学意义（HR=0.682，95%CI：0.548～0.849，P=0.0006），肯定了曲妥珠单抗治疗晚期乳腺癌进展后二线TDM1治疗的临床疗效[13]。2017年NCCN指南推荐一线曲妥珠单抗治疗晚期乳腺癌进展后，二线治疗首选T-DM1单药。鉴于此药在中国尚未上市，目前二线治疗可选择继续应用曲妥珠单抗治疗并与更换的化疗方案联合，或卡培他滨联合拉帕替尼等。

1.3 三线及三线以上曲妥珠单抗治疗

对于曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性晚期乳腺癌的一线、二线治疗已有国际标准推荐，中国可选择的方案包括继续使用曲妥珠单抗同时调整化疗药物，或应用卡培他滨联合拉帕替尼等方案，三线及三线以上的治疗均无标准方案。

EGF104900研究选择了既往曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性乳腺癌患者，对比拉帕替尼联合曲妥珠单抗治疗与拉帕替尼单药治疗的临床疗效，该研究中两组患者曲妥珠单抗治疗的中位线数均为三线。结果表明，拉帕替尼联合曲妥珠单抗治疗患者的PFS明显长于拉帕替尼单药治疗的患者，差异有统计学意义（HR=0.73，95%CI：0.57～0.93，P=0.008）；拉帕替尼联合曲妥珠单抗治疗患者的临床获益率（clinical benefit rate，CBR）为27.4%，高于拉帕替尼单药治疗患者的12.4%，差异有统计学意义（P=0.01），提示跨线曲妥珠单抗治疗持续获益[14]。Montemurro等[15]的回顾性研究对曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性晚期乳腺癌进行整体分析发现，与单纯化疗相比，跨线曲妥珠单抗联合化疗未见TTP及OS获益。Li等[16]对曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性晚期乳腺癌患者继续应用曲妥珠单抗治疗，亚组分析结果显示，化疗线数、曲妥珠单抗治疗周期可预测跨线曲妥珠单抗治疗的疗效；与接受≤6个周期曲妥珠单抗治疗的患者相比，既往接受＞6个周期曲妥珠单抗治疗患者的PFS获益明显（P=0.007）。

对于多线治疗后进展的HER2阳性晚期乳腺癌，后续治疗方案的制订还需结合患者体力状态评分、既往治疗获益、不良反应及耐受性等情况。

2 曲妥珠单抗治疗的安全性

曲妥珠单抗常见的不良反应包括输液反应、血液毒性、心脏毒性等，其中输液反应最常见，心脏毒性最严重[17]。NSABP B-31试验结果表明，对于淋巴结转移阳性的HER2阳性乳腺癌，曲妥珠单抗联合蒽环类和紫杉类药物化疗组患者充血性心力衰竭的发生率为3.9%，其仅与年龄、高血压病史、基线左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）有关[18]。2002年美国心脏评估委员会（cardiac review and evaluation committee，CREC）对曲妥珠单抗心脏毒性的标准进行了界定，2008年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）将靶向药物的心脏毒性纳入讨论专题之一，2009年英国国家癌症研究所发布了曲妥珠单抗心脏健康管理指南。

曲妥珠单抗跨线治疗的研究中，GBG-26研究报道，二线卡培他滨联合曲妥珠单抗治疗患者和卡培他滨单药治疗患者1～2级贫血的发生率分别为64.0%和41.6%，差异无统计学意义（P=0.210），联合治疗并不增加严重心血管不良事件的发生率（P=0.682），卡培他滨联合曲妥珠单抗患者LVEF严重减低（下降≥10%或绝对值＜40%）的发生率仅为1.3%[12]。一项研究纳入了HER2阳性晚期乳腺癌患者，分别采用曲妥珠单抗联合化疗和单纯曲妥珠单抗治疗，结果显示，两组患者心功能不全的发生率均较低（9%vs2%），提示曲妥珠单抗治疗的耐受性较好[19]。

2012版《HER2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识》[20]中指出，持续应用曲妥珠单抗治疗所致的心脏不良事件发生率不高且大多可逆。考虑到临床研究多将患者基线心脏功能作为筛选标准之一，跨线曲妥珠单抗治疗前应充分评估患者的心脏功能及其他风险。

3 曲妥珠单抗耐药

在HER2阳性晚期乳腺癌的临床治疗中，曲妥珠单抗的疗效显著，改善了患者的生存情况，但曲妥珠单抗耐药却严重限制了其应用。

Wong等[21]定义了曲妥珠单抗原发耐药与继发耐药的概念，并对其机制进行了探索。原发耐药主要涉及HER2蛋白胞外结构域异常，包括热休克蛋白90（heat shock protein 90，HSP90）、黏蛋白4导致HER2蛋白胞外结构域的封闭。继发耐药机制主要包括其下游磷脂酰肌醇3-羟激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称AKT）/雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycinm，MTOR）、胰岛素样生长因子1受体（insulin like growth factor 1 receptor，IGF1R）等信号通路的异常激活。基于目前对曲妥珠单抗耐药机制的研究，其逆转策略主要为应用以下药物：①单克隆抗体，如T-DM1和帕妥珠单抗；②小分子酪氨酸激酶抑制剂，如拉帕替尼和来那替尼；③PI3K抑制剂，如Buparlisib和Pilaralisib；④AKT抑制剂，如MK2206；⑤MTOR抑制剂，如依维莫司。BOLERO-3研究显示，对于既往接受曲妥珠单抗治疗后进展且存在曲妥珠单抗原发耐药的HER2阳性乳腺癌患者，跨线曲妥珠单抗联合长春瑞滨治疗的基础上加用依维莫司可延长患者的中位PFS（7.00个月vs5.78个月，HR=0.78，95%CI：0.65～0.95，P=0.0067），说明 MTOR 抑制剂可使曲妥珠单抗原发耐药患者获得临床受益[22]。

目前的临床研究多以TFI为纳入人群的筛选标准之一，对于曲妥珠单抗原发耐药的研究较少。曲妥珠单抗原发耐药后跨线曲妥珠单抗治疗的疗效有待进一步证实。

4 小结与展望

在肿瘤治疗的临床实践中，与传统疾病进展后更换治疗药物不同的是，跨线曲妥珠单抗治疗被普遍接受。曲妥珠单抗治疗进展后继续应用曲妥珠单抗治疗的疗效值得肯定。但是，跨线曲妥珠单抗联合化疗方案的选择、曲妥珠单抗耐药人群的区分等问题仍有待进一步探索，跨线曲妥珠单抗疗效预测仍有待完善。随着对肿瘤发生机制分子水平认识的不断加深，免疫检查点抑制剂如程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）/程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）拮抗剂、周期蛋白依赖性激酶 4（cyclin-dependent kinase 4，CDK4）/周期蛋白依赖性激酶6（cyclin-dependent kinase 6，CDK6）抑制剂在晚期乳腺癌治疗领域的突破，化疗新模式如节拍化疗的优势在晚期乳腺癌中获得肯定，新型抗HER2阳性的小分子酪氨酸激酶抑制剂（如吡咯替尼、安罗替尼等）的出现，HER2阳性晚期乳腺癌的治疗策略有待进一步更新。