放化疗对鼻咽癌患者淋巴细胞亚群的影响研究进展

白杨，于利莉

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院头颈放疗科，哈尔滨150000

鼻咽癌是指发生于鼻咽腔黏膜上皮的恶性肿瘤，是东南亚地区最常见的头颈部恶性肿瘤[1]，中国鼻咽癌发病率和病死率分别占全球鼻咽癌的38.29%和40.14%，位居第18位和第23位，且男性高于女性[2]。鼻咽癌对放疗较为敏感，单纯根治性放射治疗是早期鼻咽癌患者的首选治疗方法，但是对于分化程度较低、病程较晚和放疗后复发的鼻咽癌患者，化疗亦属于重要的治疗手段。根据鼻咽癌患者的病情和耐受情况，临床常用的治疗手段包括单纯放疗、单纯化疗和放化疗综合治疗[3]。尽管鼻咽癌对放疗和化疗均相对敏感，但患者的病死率较高，且放化疗过程中出现的免疫抑制会增加鼻咽癌患者发生复发和远处转移的风险[4]。近年来，免疫疗法在鼻咽癌治疗中的作用受到广泛重视[5]，鼻咽癌的发生与淋巴细胞的浸润密切相关，因此，免疫疗法为鼻咽癌的治疗提供了新的选择[6]。本文概述了放化疗对鼻咽癌患者淋巴细胞亚群的影响，以期为鼻咽癌的临床治疗及预后评价提供参考依据。

1 淋巴细胞相关概述

依据淋巴细胞表型及其生物学功能，淋巴细胞亚群分为T淋巴细胞、B淋巴细胞和自然杀伤（natural killer，NK）细胞3个亚群[7]。T淋巴细胞亚群是细胞免疫的主要免疫应答形式[8]。B淋巴细胞发挥体液免疫的功能。NK细胞的确切来源目前尚不十分明确，其主要分布于外周血中，是机体抗肿瘤、抗感染的重要免疫因子，在机体的免疫应答中起辅助作用。

机体抗肿瘤免疫反应中起重要作用的是细胞免疫，而细胞免疫反应中起主导作用的是T淋巴细胞亚群[4]。根据T淋巴细胞表面标志物是否表达CD4和CD8分子，T淋巴细胞可进一步分为CD4+T淋巴细胞（CD3+CD4+）和CD8+T淋巴细胞（CD3+CD8+）两种亚群，CD4+T淋巴细胞为辅助性T淋巴细胞，CD8+T淋巴细胞为细胞毒性T淋巴细胞。CD4+T淋巴细胞通过辅助B淋巴细胞产生抗体，并产生白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2），进而激活NK细胞，从而发挥抗肿瘤的作用；CD8+T淋巴细胞通过对靶细胞产生细胞毒性作用从而抑制机体的免疫反应[9]。当CD4+T淋巴细胞与CD8+T淋巴细胞的数量保持动态平衡时，机体的免疫功能则处于稳定的状态，但当CD4+、CD8+T淋巴细胞的数量发生改变时，则会导致机体的免疫功能失调[10]。此外，T淋巴细胞亚群还包括调节性T淋巴细胞和记忆性T淋巴细胞，其中，Mrizak等[11]证实了鼻咽癌患者血浆来源的外泌体可促进调节性T淋巴细胞的募集及增殖，支持肿瘤细胞的免疫逃逸。

2 鼻咽癌患者与健康者的淋巴细胞亚群情况

免疫功能直接影响肿瘤患者的预后[12]。周茂华等[13]研究发现，治疗前，初治鼻咽癌患者的CD4+水平和CD4+/CD8+水平均低于健康者（P＜0.05），提示CD4+水平和CD4+/CD8+水平的降低是导致鼻咽癌进展的重要因素。刘斌等[4]应用流式细胞仪分别对60例鼻咽癌患者和60例健康体检者的外周血T淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）、B淋巴细胞亚群（CD19+）和NK细胞（CD16+56+）进行检测，结果显示，鼻咽癌患者与健康体检者的外周血CD3+、CD19+、CD16+56+水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），而鼻咽癌患者的CD4+、CD4+/CD8+、CD8+水平均低于健康体检者，提示与健康体检者相比，鼻咽癌患者的免疫功能下降。因此，外周血T淋巴细胞、B淋巴细胞亚群的检测对判断鼻咽癌患者的免疫功能具有重要的参考作用，检测鼻咽癌患者放化疗前后T淋巴细胞、B淋巴细胞亚群的情况能够帮助医护人员及时、有效地了解患者机体的免疫功能。

3 单纯放疗与淋巴细胞亚群的关系

鼻咽的解剖结构复杂，且邻近重要器官，因此，手术切除的危险性较大。鼻咽癌大多对放疗敏感，因此，放疗成为治疗鼻咽癌的主要方式[14]，且早期鼻咽癌多采用单纯放疗模式进行治疗[15]。近年来，调强适形放射治疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）越来越多地应用于鼻咽癌的临床治疗。与普通放疗相比，IMRT可以使放射剂量精确地集中于肿瘤靶区，同时能够有效地保护周围正常组织，具有提高局部控制率、降低复发率、降低并发症发生率等优点，提高了鼻咽癌患者的5年生存率[16-18]。Liang等[19]分析了200例鼻咽癌患者治疗过程中的口腔黏膜反应及CD8+、CD4+/CD8+、CD4+水平，证实在治疗鼻咽癌的过程中，IMRT较常规二维放疗的效果更佳，其对患者的免疫功能具有保护作用，可降低4级（重度）急性口腔黏膜不良反应的发生率。尽管放疗技术不断发展，但鼻咽癌的复发率和病死率仍然很高，探索更加有效的治疗方案成为了治疗鼻咽癌的关键，因此，肿瘤免疫治疗在鼻咽癌治疗中的应用受到了越来越多的关注，而观察淋巴细胞亚群的变化可以较好地反映患者机体的免疫功能。宋先璐等[14]分析了115例鼻咽癌患者单纯放疗前后淋巴细胞亚群水平的变化情况，结果发现，放疗后，患者的CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平均低于放疗前，CD8+水平高于放疗前。廖湘晖等[20]分析了100例鼻咽癌患者放疗前后淋巴细胞亚群水平的变化情况，得出了同样的结果。刘凯等[21]研究发现，放疗后，鼻咽癌患者的B淋巴细胞、NK细胞水平均高于放疗前。上述研究表明，单纯放疗是早期鼻咽癌的主要治疗手段，且IMRT提高了患者的5年生存率，降低了复发和转移的风险，但仍然不可避免地导致患者的免疫功能发生紊乱。

4 单纯化疗与淋巴细胞亚群的关系

鼻咽癌对放疗相对敏感，但是，对于复发及广泛转移的鼻咽癌患者，临床上多采用以化疗为主的综合治疗[22]。关于单纯化疗与鼻咽癌患者淋巴细胞亚群关系的研究目前尚未见明确的报道，但是，关于其他恶性肿瘤的研究发现，单纯化疗可导致患者的免疫功能发生紊乱。王勇[9]检测了50例晚期恶性肿瘤（乳腺癌、肺癌、胃癌、肝癌及肠癌）患者的淋巴细胞亚群水平，发现化疗2个周期后，所有患者的CD3+CD4+水平明显下降，CD3+CD8+水平明显上升，说明单纯化疗可抑制晚期恶性肿瘤患者的免疫功能，从而影响机体对肿瘤细胞的识别与杀伤。

5 放化疗综合治疗与淋巴细胞亚群的关系

临床中常用的放化疗综合治疗模式包括放疗前诱导化疗、放疗同步化疗及放疗后辅助化疗，3种治疗模式均不同程度地提高鼻咽癌患者的局部控制率和总生存率，降低复发率和转移率，成为鼻咽癌的标准治疗方案。研究表明，放化疗综合治疗可显著提高局部晚期鼻咽癌的治疗效果[17]。杨婧和肖亮[23]选取了58例初治鼻咽癌患者，治疗方案为新辅助化疗后行同步放化疗，共治疗2个疗程，观察治疗过程中患者的外周血淋巴细胞亚群水平变化情况，结果发现，CD3+CD4+、CD4+/CD8+、CD3-CD19+水平均低于治疗前，CD3+CD8+、CD3-CD16+CD56+水平均高于治疗前，NK细胞比例上升。刘斌等[4]发现，60例鼻咽癌患者同步放化疗前后的CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平均明显下降。上述研究结果提示放化疗综合治疗可抑制淋巴细胞的增殖，降低患者机体的免疫功能。

6 淋巴细胞亚群分析的临床应用

淋巴细胞亚群分析是判断机体免疫功能的重要指标，反映机体当前的免疫功能状态，但是，放化疗对淋巴细胞亚群也具有不可忽视的杀伤作用，在杀伤肿瘤细胞的同时，也严重影响着患者的免疫功能，而机体免疫功能的下降会导致患者的治疗耐受性下降，提高并发症以及局部复发和转移的发生风险，进而影响患者的预后。Ono等[24]分析了66例接受放化疗综合治疗的鼻咽癌患者的肿瘤浸润淋巴细胞密度，并评估了免疫相关参数对鼻咽癌患者预后的影响，结果表明，CD8+T淋巴细胞密度是鼻咽癌患者无进展生存（progression-free survival，PFS）和总生存（overall survival，OS）的重要预测因素。Ooft等[25]分析了91例鼻咽癌患者的鼻咽癌组织中叉头框蛋白P3（forkhead box P3，FOXP3）的表达情况与患者临床特征的关系，结果显示，低FOXP3计数组患者的总生存率较低，高FOXP3计数组患者的总生存率较高，FOXP3是鼻咽癌患者OS的影响因素，而且，由于FOXP3是CD4+CD25+调节性T淋巴细胞的标志性分子，在一定程度上可反映CD4+CD25+细胞的水平和功能活性，因此，临床中应评估鼻咽癌患者的调节性T淋巴细胞水平，针对高风险患者进行分层，并辅以相应的免疫治疗，以期延长鼻咽癌患者的OS。

7 免疫治疗与鼻咽癌预后的关系

Tao等[26]检测了719例非转移性鼻咽癌患者放化疗过程中的外周血淋巴细胞亚群水平，并观察了患者的OS率和无远处转移生存（distance metas-tasis free survival，DMFS）率，结果表明，CD19+淋巴细胞的比例与TNM分期呈负相关（r=-0.082，P=0.028），CD4+/CD8+水平较高患者的DMFS率高于CD4+/CD8+水平较低的患者，且多因素分析结果显示，CD4+/CD8+水平和TNM分期是鼻咽癌患者DMFS的独立影响因素，说明免疫功能紊乱与鼻咽癌患者的预后不良密切相关。因此，提高鼻咽癌患者机体的免疫功能，保持CD4+/CD8+维持在较高的水平，对降低鼻咽癌发生远处转移的风险，改善鼻咽癌患者的预后具有重要意义。放化疗过程中辅以免疫制剂能够改善患者的免疫功能，减少放化疗带来的不良反应。杨静[27]探讨了百令胶囊（中药免疫制剂）联合同步放化疗对鼻咽癌患者的免疫调节作用，其中，40例患者采用同步放化疗方案进行治疗（对照组），40例患者采用百令胶囊联合同步放化疗方案进行治疗（观察组），结果显示，观察组患者 CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平均高于对照组患者，且观察组患者的骨髓抑制以及口腔、咽部黏膜充血糜烂的发生率均低于对照组患者（P＜0.05），提示同步放化疗联合免疫治疗可增强机体的免疫功能，减轻不良反应，提高临床疗效。金迎迎等[28]探讨了复方苦参注射液（中药免疫制剂）对鼻咽癌放化疗患者免疫功能的影响，结果显示，治疗组患者的 CD4+、CD4+/CD8+水平提高，CD8+水平降低，提示同步放化疗联合免疫治疗能够改善鼻咽癌患者的免疫功能。由此可见，监测淋巴细胞亚群水平的变化在鼻咽癌的临床用药中可起到重要的指导作用。

8 小结与展望

综上所述，鼻咽癌患者的免疫功能较差，且单纯放疗、单纯化疗及放化疗综合治疗均可导致鼻咽癌患者的淋巴细胞亚群水平发生改变。因此，淋巴细胞亚群水平的变化情况可作为评价鼻咽癌患者疗效的可靠指标。监测淋巴细胞亚群水平的变化情况对于鼻咽癌患者的病情判断、临床治疗及疗效评估具有重要意义，不仅可以从细胞水平反映患者的病情，还对进一步探讨鼻咽癌的发病机制具有辅助作用，从而为鼻咽癌的临床诊断、治疗及预后判断提供有效的参考依据。相信随着医学技术的不断发展和医学研究的不断深入，淋巴细胞亚群检测在鼻咽癌的临床应用中会发挥越来越重要的作用。