复发性卵巢癌治疗的研究进展

罗丹，孔为民

首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科，北京100006

卵巢癌是病死率较高的一种女性生殖系统恶性肿瘤。约70%～80%的行手术和一线化疗后达到完全缓解的上皮性卵巢癌患者仍可能发生疾病复发[1]。复发性卵巢癌是指经过满意的肿瘤细胞减灭术和正规、足量的化疗后达到临床完全缓解，停止治疗超过6个月再次发现病灶的情况，临床上可表现为糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）升高、体检发现肿块、影像学检查发现肿块、出现胸腔或腹腔积液、出现不明原因的肠梗阻等症状。复发性卵巢癌患者的治疗目的为缓解症状、延长生存期以及维持生活质量。手术治疗、化疗、靶向治疗、放疗等为临床治疗复发性卵巢癌的常用方法，但如何选择可以使患者最大获益的治疗方案成为目前备受关注的问题。

1 复发性卵巢癌的手术治疗

根据手术目的不同，复发性卵巢癌手术可以分为治疗性手术和姑息性手术，以下主要介绍治疗性手术中的二次肿瘤细胞减灭术。

1.1 手术指征

二次肿瘤细胞减灭术的目标为完全切除肿瘤，或切除肿瘤后残余病灶小于1 cm[2]。为了使复发性卵巢癌患者有更大的生存获益，临床需要严格控制手术指征。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）肿瘤学临床实践指南[3]建议：如果复发性卵巢癌患者在首次化疗结束后6～12个月复发，有可完全切除的孤立病灶（或有限病灶）且无腹腔积液，可考虑采用二次手术治疗。

对于如何选取可获益于二次肿瘤细胞减灭术的复发性卵巢癌患者，目前尚无统一标准，有研究表明，AGO评分可作为筛选标准[4]。AGO评分可以预测复发性卵巢癌病灶在术中被完全切除的概率，从而筛选出适合于二次肿瘤细胞减灭术的患者，但该评分不作为影响复发性卵巢癌预后的独立因素。

1.2 手术方式

复发性卵巢癌容易依靠腹膜播散，累及盆腔脏器，如膀胱、输尿管、乙状结肠、直肠等，因此盆腔手术为复发性卵巢癌患者常用的手术方式。盆腔手术旨在切除肿瘤组织，必要时切除受累脏器，且尽量减少手术并发症。Emin等[5]的回顾性单中心研究表明，改良后盆腔切除术治疗复发性卵巢癌患者的术后严重并发症发生率较低，仅为7.9%。上腹部手术也是复发性卵巢癌患者的手术方式之一。种植于腹腔的复发病灶，由于肠蠕动以及膈肌的收缩可向上腹部转移，主要涉及膈肌、肝脏和脾脏。复发性卵巢癌也可累及肠道，因此手术范围应根据器官受侵情况而定，可能需要妇科肿瘤医师联合相应的外科医师共同制订手术方案。

1.3 手术预后

二次手术治疗复发性卵巢癌的疗效主要取决于术中对肿瘤组织的清除程度。在手术过程中实现完全的肿瘤细胞减灭术（无可见残留病灶，R0）可以使患者的总生存率明显提高[6]。Fan等[7]研究表明，103例复发性上皮性卵巢癌患者的中位首次复发后生存期（survival after recurrence，RS）为36个月，中位总生存期（overall survival，OS）为60个月；其中，二次肿瘤细胞减灭术后未见残留肿物患者的中位RS、中位OS均长于残留肿物≥1 cm的患者（P＜0.05），而术后未见残留肿物患者的RS、OS与术后有0.1～1 cm残留肿物的患者比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；该研究还发现，与无瘤生存期（disease free interval，DFI）＜12个月的患者相比，DFI≥12个月的患者在二次肿瘤细胞减灭术后有较长的中位RS和中位OS；仅有单个复发病灶患者的中位RS和中位OS均长于有多个复发病灶的患者。因此，术后残留肿物、DFI及病灶数均是复发性卵巢癌二次肿瘤细胞减灭术后预后的影响因素。

2 复发性卵巢癌的化疗

对于复发性卵巢恶性肿瘤，化疗常常是首选的治疗方法。根据NCCN指南，复发性卵巢癌可分为2种：①铂敏感性复发，指初始治疗后达到完全缓解，无治疗间隔大于6个月者；②铂耐药性复发，指初始治疗后达到完全缓解，无治疗间隔小于6个月者[3]。国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）2018年关于卵巢癌的报告中还提出了铂类难治性复发，即在治疗中或停止化疗4周内病情仍进展者[8]。

2.1 铂敏感复发性卵巢癌

一般来说，铂敏感复发性卵巢癌患者首选铂类制剂治疗，包括单独铂类制剂治疗或与其他制剂联合应用治疗。在选择单药治疗或联合治疗时，重要的是考虑患者的临床表现以及药物引起的不良反应。

在平行随机Ⅲ期试验ICON4和AGO-OVAR-2.2中，802例铂敏感复发性卵巢癌患者被随机分为紫杉醇联合铂类化疗组和常规铂类化疗组，研究显示，在无进展生存时间（progression free-survival，PFS）和OS方面，卡铂联合紫杉醇化疗方案的疗效优于单药卡铂化疗[9]。对于有神经毒性的患者，脂质体多柔比星或吉西他滨可以代替紫杉醇。CALYPSO研究比较了卡铂联合脂质体多柔比星（CD）、卡铂联合紫杉醇（CP）两种化疗方案在铂敏感复发性卵巢癌中的治疗效果，结果显示CD组患者的PFS优于CP组（11.3个月vs9.4个月，P＜0.05）；两组患者的OS比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。但是，CD组患者的不良反应较CP组少，患者的耐受性更好[10]。Pfisterer等[11]比较了吉西他滨联合卡铂及单药卡铂治疗铂敏感复发性卵巢癌患者的疗效和安全性，结果显示吉西他滨联合卡铂治疗能够明显延长铂敏感复发性卵巢癌患者的PFS。因此，使用紫杉醇联合铂类制剂治疗铂敏感复发性卵巢癌，出现神经毒性导致治疗中断时，脂质体多柔比星或吉西他滨联合铂类制剂可作为替代方案。

2.2 铂耐药复发性卵巢癌

当复发性卵巢癌患者对铂产生耐药时，治疗的目标应侧重于控制肿瘤相关症状、降低药物引起的不良反应和维持生活质量。持续、连续、单剂姑息性化疗是治疗复发性卵巢癌的主要方法。由于对常规药物的反应率很低，铂耐药复发性卵巢癌患者建议参加临床研究。但是，考虑到复发性卵巢癌患者生活质量和治疗的潜在毒性，支持性治疗也是一种可选择的治疗方案。

Osman等[12]研究显示，紫杉醇周疗和紫杉醇三周疗法治疗铂耐药复发性卵巢癌的客观应答率分别为27%、16%，中位PFS分别为7.0、4.5个月，中位OS分别为15.5、12.5个月；并发症方面，行紫杉醇周疗患者的神经病变发生率略高于行紫杉醇三周疗法的患者，但血液不良反应发生率明显低于行紫杉醇三周疗法的患者。因此，紫杉醇周疗方案治疗铂耐药复发性卵巢癌在生存获益、生活质量和不良反应方面均优于紫杉醇三周疗法，且该方案还可以明显改善铂耐药复发性卵巢癌患者的预后及生活质量。

另外，吉西他滨和脂质体多柔比星也可用于铂耐药复发性卵巢癌患者的化疗[13-14]。Mutch等[15]研究了吉西他滨在铂耐药复发性卵巢癌患者中的疗效和安全性，并与脂质体多柔比星进行了比较，结果表明吉西他滨和脂质体多柔比星在铂耐药复发性卵巢癌患者中可能具有类似的治疗效果，单药吉西他滨可能是脂质体多柔比星的替代方案。

3 复发性卵巢癌的靶向治疗

近年来，靶向治疗在复发性卵巢癌的治疗方面取得了巨大进展，靶向治疗药物如多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase，PARP]抑制剂、血管生成抑制剂和免疫检查点抑制剂等，为复发性卵巢癌患者的个体化治疗提供了新的选择。

3.1 PARP抑制剂

抑制DNA修复途径是治疗复发性卵巢癌的一种策略。乳腺癌易感蛋白（breast cancer susceptibility protein，BRCA）功能降低的细胞需要依赖其他途径修复DNA损伤，尤其是PARP途径。该途径可检测单链断裂并激活一些效应蛋白启动修复。在这些BRCA缺陷的细胞中，PARP抑制剂可使DNA双链断裂，从而显示出抗肿瘤活性。

奥拉帕利（Olaparib）已经在美国和欧洲获得批准，用于铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗[16-17]。Ledermann等[18]研究将265例铂敏感复发性高级别浆液性卵巢癌患者随机分为奥拉帕利组和安慰剂组，结果显示奥拉帕利组患者的中位PFS明显长于安慰剂组；亚组无进展生存分析显示，奥拉帕利组患者的疾病进展风险较安慰剂组低，奥拉帕利组较安慰剂组更常见的不良反应有恶心、疲劳、呕吐和贫血，但大多数不良反应为1级或2级；两组患者的OS比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。因此，奥拉帕利作为维持治疗可以显著改善铂敏感复发性高级别浆液性卵巢癌患者的无进展生存情况。

尼拉帕尼（Niraparib）是一种口服PARP抑制剂。ENGOT-OV16/NOVAⅢ期临床试验共入组553例铂敏感复发性卵巢癌患者，其中203例患者存在gBRCA基因突变（其中138例为尼拉帕尼组，65例为安慰剂组），350例患者不存在gBRCA基因突变（其中234例为尼拉帕尼组，116例为安慰剂组），结果显示与安慰剂组相比，无论是否存在gBRCA突变，尼拉帕尼组患者的中位PFS均明显延长；尼拉帕尼组最常见的3级或4级不良反应为血小板减少、贫血和中性粒细胞减少，均可采用药物剂量调整改善[19]。因此，在铂敏感复发性卵巢癌患者中，无论是否存在gBRCA突变和同源重组缺陷，尼拉帕尼治疗均可延长患者的中位PFS。

3.2 血管生成抑制剂

作为另一种靶向治疗策略，血管生成抑制剂的主要作用为改善肿瘤微环境，其可以通过与血管内皮生长因子特异性结合，使已经存在的肿瘤血管退化，切断肿瘤细胞生长所需的营养物质，并且抑制肿瘤新生血管生成，从而持续抑制肿瘤细胞的生长和转移。血管生成抑制剂可以改善复发性卵巢癌患者的PFS和OS，作为弥补化疗耐药的治疗方案之一[20]。

贝伐珠单抗（Bevacizumab）是抗血管生成药物的代表药物，也是在复发性卵巢癌治疗中研究较多的一种血管生成抑制剂。Aghajanian等[21]进行的一项关于复发性卵巢癌的Ⅲ期临床试验结果显示，研究组（接受卡铂+吉西他滨联合贝伐珠单抗治疗）患者的中位PFS为12.4个月，长于对照组（接受卡铂+吉西他滨治疗）患者的8.4个月（P＜0.05），表明贝伐珠单抗联合治疗可使复发性卵巢癌患者的PFS明显改善；该研究还发现，研究组患者的3级及以上高血压和蛋白尿的发生率较对照组高，两组患者的中性粒细胞减少发生率相似。因而，针对铂敏感复发性卵巢癌，贝伐珠单抗的应用可改善患者的PFS。

3.3 免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂是指通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制并清除肿瘤细胞的一种治疗方法。抗程序性死亡受体 1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）抗体是目前研究较多、临床发展较快的一种免疫制剂。有研究表明，纳武单抗（Nivolumab）可能对铂耐药复发性卵巢癌具有抗肿瘤作用[22]。目前，有关PD-1和程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）在多种恶性肿瘤中作用的研究提高了人们对其在复发性卵巢癌中作用的预期，但免疫检查点抑制剂在复发性卵巢癌中的疗效还需要进一步临床研究。

4 复发性卵巢癌的其他治疗方式

4.1 放疗

放疗在复发性卵巢癌治疗中主要作为手术和化疗的辅助治疗。有关放疗在复发性卵巢癌中的研究较少。Choi等[23]研究显示，无论是否铂耐药，对于复发性卵巢癌患者，放疗都是一种可行的治疗方式。虽然放疗不作为复发性卵巢癌的一线治疗方法，但随着放疗技术的进步，其在复发性卵巢癌中的作用还需要进一步研究。

4.2 内分泌治疗

内分泌治疗对于晚期卵巢癌有一定的疗效，可以改善患者的预后[24]。针对复发性卵巢癌，目前尚无内分泌治疗与安慰剂的Ⅲ期随机对照试验，且无前瞻性研究对其作为维持或辅助治疗的作用进行探讨，内分泌治疗对复发性卵巢癌患者PFS和OS的影响尚不清楚。目前，在世界范围内复发性卵巢癌的内分泌治疗尚无统一标准[25]。George等[26]回顾性研究发现，他莫昔芬和来曲唑都是复发性高级别卵巢癌患者可选择的治疗方案。氟维司琼（Fulvestrant）是一种雌激素受体拮抗剂，有研究表明对于复发性卵巢癌患者该药物耐受性好，疗效好，虽然客观应答率低，但是患者近期疗效评价稳定[27]。

综上所述，复发性卵巢癌治疗方法的选择仍是临床医师所面临的难题。作为备受关注的研究课题，卵巢癌复发后二次手术的益处和安全性还需要更多的随机对照试验提供进一步证据。对于铂敏感复发性卵巢癌首选一线化疗，铂耐药复发性卵巢癌可选择二线化疗。靶向治疗在复发性卵巢癌的治疗中越来越重要，尤其是奥拉帕利对于铂敏感复发的患者，可以用于常规化疗后的长期维持治疗。