胰腺实性假乳头状瘤35例临床诊疗体会

陈海飞，钱旭，张易，张蓬波，张秀忠，张冲，龚帅，任泽强#

1徐州医科大学研究生学院，江苏 徐州221000

2徐州医科大学附属医院普外科，江苏 徐州2210000

胰腺实性假乳头状肿瘤（solid pseudopapillary tumor，SPT）于1959年由Frantz[1]首次报道，1996年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）将其正式命名并重新归类为交界性肿瘤，定义为低度恶性的胰腺外分泌肿瘤[2]，占胰腺外分泌肿瘤的1%～2%，主要发生于年轻女性[1,3-5]。有文献报道，儿童和老年人也会发生胰腺SPT[6-7]。由于胰腺SPT缺乏特异性的临床表现，临床常不能与其他胰腺肿瘤相鉴别，因此，需要通过手术切除并经术后组织病理学检查明确诊断。本研究对35例胰腺SPT患者的诊断和治疗情况进行了分析和探讨，旨在为提高临床医师对胰腺SPT的诊治水平提供参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年1月至2016年12月徐州医科大学附属医院收治的胰腺SPT患者。纳入标准：行手术切除术治疗，并经术后病理学检查确诊为胰腺SPT；临床资料完整。排除标准：合并其他恶性肿瘤；仅行活体组织检查，但未行手术治疗或行手术治疗但未完整切除肿瘤。根据纳入和排除标准，本研究共纳入35例胰腺SPT患者，其中，男性3例，女性32例；年龄为13～35岁，平均年龄为（25.3±5.3）岁；出现上腹部隐痛或闷胀不适5例，于上腹部扪及包块4例，伴有明显消瘦3例，伴有背部放射痛6例，伴有明显梗阻性黄疸1例，伴有腹泻1例，因其他疾病或体检行影像学检查时发现15例。

1.2 辅助检查方法

实验室检查：术前，对所有患者行血常规、肝功能、肾功能、血尿淀粉酶、空腹血糖以及胰腺SPT相关血清肿瘤标志物[血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）（正常值为 0～5.0 ng/ml）、糖类抗原 19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）（正常值为 0～40.0 U/ml）、糖类抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）（正常值为 0～35.0 U/ml）]水平的检测。影像学检查：全部患者均行计算机断层扫描（computed tomography，CT）检查。其中，13例患者亦进行了磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查。

1.3 免疫组织化学染色法

收集了全部胰腺SPT患者的胰腺SPT组织标本，采用10%中性甲醛溶液将其固定，并制成4 μm厚度的切片，经二甲苯脱蜡和梯度乙醇脱水处理后，采用不同的抗体进行处理。观察抗胰糜蛋白酶、波形蛋白、神经元特异性烯醇化酶、突触素、孕激素受体、CD99、CD10和CD56的阳性表达情况。

1.4 治疗方法、观察指标及随访

所有患者均行手术治疗，根据术中具体情况选择不同的手术方式。记录患者的术中情况、术后并发症的发生情况和术后恢复情况。采用门诊和电话的方式对所有患者进行随访，随访时间为15～63个月，随访时间截至2018年9月，记录患者的生存情况、肿瘤复发情况和转移情况。

2 结果

2.1 实验室检查结果

全部患者各项指标（血常规、肝功能、肾功能、血尿淀粉酶和空腹血糖）的化验结果均在正常范围内。肿瘤标志物检测结果显示，有8例胰腺SPT患者的CEA水平升高，10例胰腺SPT患者的CA19-9水平升高，其余17例胰腺SPT患者的血清CEA、CA125、CA19-9水平均未见明显升高。

2.2 影像学检查结果

CT检查结果：所有病例均为单发，其中，发生于胰头17例，发生于胰体4例，发生于胰体尾14例。肿瘤直径为1.5～11.0 cm，平均肿瘤直径为（6.8±3.2）cm；病灶多突出于胰腺轮廓外，生长至腹膜腔或腹膜后间隙；除了胰管扩张外，未见胰体及胰体尾部萎缩。此外，CT平扫显示低混合密度，大部分病灶边界清楚。病变包括囊性病变13例，实性病变10例和囊实性病变12例。合并钙化11例，其中，8例钙化位于病灶边缘，呈线状弧形或多发点状钙化；3例钙化位于病灶中心，呈不规则环形或散点状钙化，其余患者CT图像未见明显钙化。CT增强扫描结果显示动脉期病变实体部分呈轻度至中度强化，门静脉期和延迟期时实体部分持续增强。病变的强化程度接近或低于正常胰腺组织，肿瘤增强从周边向中心逐渐扩展。未观察到肿瘤发生远处转移或淋巴结转移。

MRI检查结果：13例胰腺SPT患者行MRI检查。共8例胰腺SPT患者被诊断为胰腺SPT，其中，2例为囊性肿块，MRI征象为长T1长T2信号；1例为实性肿块，伴有出血，MRI征象为T1低信号并伴有高信号环绕，T2加权成像（T2-weighted image，T2WI）呈稍高信号（考虑出血）；5例为囊实性肿块，MRI征象为长T1长T2信号。11例显示包膜结构，且较CT显示更加清晰，尤其T2WI表现为更清晰的低信号环，其中1例MRI显示了条片状出血灶，但CT检查并未见高密度灶。

2.3 手术探查结果和手术方法

术中可见肿瘤直径为1.5～11.0 cm，平均肿瘤直径为（6.8±3.2）cm；肿瘤最大径≥6 cm者20例，肿瘤最大径＜6 cm者15例；有完整包膜28例，有部分包膜4例；肿瘤包绕脾动脉1例，与横结肠及其系膜粘连1例；术中探查未见腹腔淋巴结增大及肝脏转移。手术方法：15例行胰十二指肠切除术和胰管空肠吻合术，2例行胰头肿块切除术，4例行胰腺中段切除术，13例行胰体尾+脾脏切除术，1例行保脾胰体尾切除术。

2.4 病理学检查结果

35例胰腺SPT患者中，囊实性胰腺SPT患者10例，囊性胰腺SPT患者15例，实性胰腺SPT患者10例。肿瘤多为巨大的圆形或卵圆形，肿瘤边界清晰，多数有包膜。剖面呈灰白色、灰红色或灰黄色。可见暗红色棉絮状坏死物。镜检可见肿瘤由实性区、假乳头区和囊性区混合组成，肿瘤不同区域显示不同的组织学表现。实性区由形态一致的小圆形肿瘤细胞排列而成，呈实性片状排列，局部可见菊形团样结构，肿瘤组织内有胶原纤维分隔；假乳头区显示特征性纤维脉管轴心的分枝状假乳头，部分假乳头轴心出现黏液变性，肿瘤细胞排列整齐，大小一致，无明显异型性，核分裂象少见；囊性区常见出血、坏死。

2.5 免疫组织化学染色结果

抗胰糜蛋白酶、波形蛋白、神经元特异性烯醇化酶、突触素、孕激素受体、CD99、CD10、CD56多呈阳性表达，阳性表达率分别为94.29%（33/35）、97.14%（34/35）、80.00%（28/35）、62.86%（22/35）、77.14%（27/35）、94.29%（33/35）、97.14%（34/35）、97.14%（34/35）。

2.6 术后并发症发生情况

依据国际胰瘘研究小组关于胰瘘[8]、术后出血[采用国际胰腺外科研究协作组（International Study Group of Pancreatic Surgery，ISGPS）的胰腺切除术后出血（postpancreatectomy hemorrhage，PPH）标准[9]：①出血时间可分为早期出血（术后时间≤24 h），迟发性出血（术后时间＞24 h）。②出血部位，腔内出血即消化道出血（肠道内，例如胃、十二指肠缝合线，胰腺断面，应激性溃疡，假性动脉瘤），腔外出血即腹腔内出血（肠道外，出血流入腹腔，例如动、静脉血管出血，手术区弥漫性出血，吻合口，假性动脉瘤）]、胃瘫（腹部手术后继发的非机械性梗阻因素引起的以胃排空障碍为主要征象的胃动力紊乱综合征）的定义对胰腺SPT患者的术后并发症发生情况进行评估。其中，术后出现胰瘘11例（A级胰瘘9例，B级胰瘘2例），出血1例，胸腔积液1例，切口感染2例，胃排空障碍1例，其他19例患者未出现术后并发症。以上术后并发症经对症治疗后患者均痊愈，无死亡患者。

2.7 随访情况

所有患者均获得随访。仅1例胰腺SPT患者术后2年出现了肝转移，行肝转移灶切除术后好转出院，后未见复发或转移，其余病例均未见复发或转移。仅有1例患者于术后6个月出现了高血糖，行相关治疗后情况稳定，其余34例胰腺SPT患者的空腹血糖较术前均未升高。目前，全部患者均生存。

3 讨论

胰腺SPT是一种罕见的具有低度恶性潜能的实体性肿瘤。由于其临床表现不明显，且发病率不高，因此，临床医师对其认知较少。有研究发现，胰腺SPT好发于20～30岁的女性，男女发病比例为l∶9[10]。本研究中，患者的平均年龄为（25.3±5.3）岁，男女比例约为1∶11，与上述的研究结果相类似。胰腺SPT的发病机制尚不明确。目前认为肿瘤的发生与发展不是受单个关键蛋白调节的[11]，而是机体中的正常细胞在各种始动与促进因素的长期作用下发生了细胞异常增生和异常分化而形成的。在胰腺SPT中，个体基因变异可能对体细胞的增生和异常分化具有协同作用。有研究发现，几乎所有的胰腺SPT患者均存在体细胞β-连环蛋白1（catenin beta 1，CTNNB1）的突变，并且许多与β-catenin相关的蛋白质被检测为功能失调[12-13]。在胰腺SPT中从未检测到鼠类肉瘤病毒癌基因（kirsten rat sarcoma viral oncogene，KRAS）、蠕虫果蝇母抗同源蛋白4（drosophila mothers against decapentaplegic protein 4，SMAD4）、肿瘤蛋白 p53（tumor protein p53，TP53）和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A（cyclin dependent kinase inhibitor 2A，CDKN2A）的变异[14-15]，而在恶性肿瘤（如胰腺癌）中常能检测到上述基因或蛋白的变异。胰腺SPT是生长缓慢的胰腺肿瘤，起源于胰腺腺泡细胞，在生物学上与胰腺癌不同。有研究发现，胰腺SPT可能来源于胚胎发育过程中与胰腺原基连接的生殖脊-卵巢原基相关细胞[10]。体外实验研究结果显示，雌激素可促进胰腺SPT细胞的增殖，但其具体分子机制仍不明确[16]。这些理论基础可解释胰腺SPT在青年女性中多发的原因，并为后续的研究提供了思路和方向。因此，对于出现胰腺囊实性占位性病变的青年女性患者，应首先考虑发生胰腺SPT的可能。胰腺SPT的临床症状多无特异性，常表现为腹部包块及中上腹隐痛、消化不良、腹胀、恶心、呕吐等，腹腔积液、积血、感染等症状少见，临床上较多患者是在体检时发现的[17-19]。本研究中，胰腺SPT患者的主要临床表现为查体发现的胰腺占位和胰腺SPT引起的各种不适。即使肿块位于胰头，临床症状也较少。本研究中仅有1例胰腺SPT患者出现了梗阻性黄疸，这可能与肿瘤生长缓慢，且较少侵犯毗邻器官有关[20]。

CT是检查胰腺SPT的首选方式，胰腺SPT的CT特征性表现包括以下七个方面[21]：①病变主要为实性病变、囊性病变和囊实性混合病变，三种成分在不同患者CT扫描征象中所占的比例不同；②病灶可位于胰腺的任何部位，通常突出于轮廓之外；③病灶大多边界清晰，在CT增强扫描后观察到圆形、椭圆形和分叶状的囊实性占位；④由于内部出血，CT增强扫描后病变区密度不均匀；⑤随着实体部分的增强，动脉期可观察到不同程度的增强，门静脉期和延迟期的强化更为明显，但大多数胰腺SPT低于胰腺正常的密度，部分接近胰腺正常的密度；⑥在部分患者的CT中可见钙化；⑦未见胰管扩张和远端胰腺萎缩。本研究的CT增强扫描结果显示，动脉期实体部分呈轻度至中度强化，门静脉期和延迟期时实体部分持续增强。病变的强化程度接近或低于正常胰腺组织，肿瘤增强从周边向中心逐渐扩展。本研究中有11例患者出现了钙化，这与Buetow等[21]的研究结果相类似。有研究发现，肿瘤直径＞5 cm是发生恶性胰腺SPT的重要影响因素，肿瘤直径＞8 cm是胰腺SPT切除术后发生复发或转移的独立危险因素；胰腺SPT表现为血管侵犯或淋巴结转移、肝转移，其中，肝脏是胰腺SPT最常见的转移部位。本研究中，有1例患者术后发生了肝转移，但术后预后良好。淋巴结转移可见于左胃、脾、腹腔和肠系膜淋巴结[10]，但是，本研究中未见明确的淋巴结转移，考虑与本研究纳入的样本量较少有关。MRI鉴别诊断胰腺SPT与其他肿瘤的准确性更高，在MRI可见平扫肿瘤囊性部分T1加权成像（T1-weighted image，T1WI）为低信号，T2WI为高信号；实性部分T1WI主要表现为中低信号，T2WI表现为中高信号；增强MRI肿瘤实性部分表现为渐进性强化[22]。本研究中有1例患者的MRI显示了条片状出血灶，但CT并未见高密度灶，即出血灶，可见MRI显示胰腺SPT出血具有优越性，这与Guermehe等[23]研究结果一致。

临床中，胰腺SPT需要与胰腺其他恶性肿瘤相鉴别：①胰腺癌，好发于40岁以上的男性患者，可出现不明原因的梗阻性黄疸，短期内体重明显减轻，CA19-9表达阳性，好发于胰头部，影像学显示通常边界不清，呈乏血供改变，结合患者的临床症状与实验室检查有助于明确诊断。②原发性胰腺神经内分泌肿瘤，是起源于胰腺多能神经内分泌干细胞的肿瘤，占胰腺肿瘤的3%[24]。影像学上强化程度通常大于胰腺SPT，患者通常有相关的内分泌症状。③胰腺黏液性囊性肿瘤，CT多表现为囊壁厚薄均匀、边界清楚的囊性肿物，其内可见分隔，部分囊壁可见不规则钙化[25]，当伴有周围组织浸润、囊壁厚薄不均、结节状或乳头状结构时，提示发生癌变的可能性很大。但对于单囊性胰腺黏液性肿瘤，其与胰腺SPT鉴别比较困难。

肿瘤标志物在胰腺SPT诊断和预后中的作用已被许多研究所发现，常见的肿瘤标志物有腺素磷酸化转移酶、β-catenin、cyclinD1、cyclinD3、波形蛋白、神经元特异性烯醇化酶和孕酮，尤其是波形蛋白、神经元特异性烯醇化酶和孕酮[26-30]。

手术切除是胰腺SPT的主要治疗方法，病理学检查是其确诊的金标准，有研究分析了718例胰腺SPT患者的生存数据，其术后2年和5年的生存率分别为97%和95%，说明肿瘤完整切除术是治疗胰腺SPT的有效手段[31]。由于胰腺SPT的生物学特性，远处淋巴结转移少见，因此，不应进行扩大的肿瘤切除和常规淋巴结清扫，否则会增加手术并发症的发生，并降低患者术后的生活质量[32-33]。总体而言，仅通过手术治疗是足够的，无需进行术后化疗或者放疗[34-35]。在本研究中，35例胰腺SPT患者接受了肿瘤完全切除手术，随访期间均生存，且预后良好。