肺段切除术治疗非小细胞肺癌的研究进展

2019-03-15杨焕松牟巨伟

癌症进展 2019年11期

杨焕松，牟巨伟,2#

1国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胸外科，北京100021

2国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院深圳医院胸外科，广东深圳5181160

世界卫生组织（WHO）数据显示，无论是在发达国家还是发展中国家，肺癌均已成为威胁人类生命健康的头号杀手，据估计，仅2012年就约有160万人死于肺癌，且肺癌的发病率和病死率仍在不断攀升，未来数十年内肺癌都将是人类生命健康的一大威胁[1-2]。20世纪30年代，外科手术切除肺部组织被应用于肺癌的临床治疗[3]，肺叶切除术和纵隔淋巴结清扫术被认为是肺癌外科治疗的标准术式[4]。但随着科学技术的飞速发展、检查技术的更新换代以及人们健康意识的逐渐加强，越来越多的早期病变和磨玻璃影（ground-glass opacity，GGO）在出现临床症状前被及时发现，促使越来越多的研究者开始探索肺段切除治疗肺部微小病变的可行性[5]。

1 肺段切除手术的应用基础

随着外科学的不断发展，研究发现，临床分期为T1期的肺癌患者接受手术治疗的5年无瘤生存率可达80%[6]，出于保护患者肺功能的目的，1973年，Jensik首次提出T1期的肺癌患者切除的肺组织应该更少，即肺段切除[7]。一项采用倾向指数分析法排除了性别、年龄、第一秒用力呼气量（forced expiratory volume in first second，FEV1）、肿瘤直径及临床分期等术前影响因素的研究结果表明，电视胸腔镜外科手术（video-assisted thoracic surgery，VATS）肺段切除和VATS肺叶切除的近远期预后情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）[8]，Ilonen等[9]的研究也支持这一结果。淋巴结清扫数量也是评价手术效果的重要指标，有研究结果显示，VATS肺段切除术与VATS肺叶切除术淋巴结清扫数量比较，差异无统计学意义（P＞0.05）[10]。上述研究结果均为肺段切除术治疗非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）提供了理论依据。肺段切除术需要依据肺段生理解剖结构剥离、切割和缝合适当的肺段支气管、动脉和静脉。为达到有效切除肿瘤组织的目的，肺段切除术可以切除单一肺段，也可以切除两个相邻的肺段。肺段切除的手术过程中可以应用超声刀或电钩段间平面剥离、剪切缝合或切割闭合器等手段游离肺段[7]。

2 肺段切除术的技术难点

由于需要深入彻底地熟悉肺段的解剖结构，从而有效分离和切断适当的血管和支气管避免副损伤，解剖性肺段切除通常比肺叶切除的手术难度更大、挑战性更高、手术技巧要求更高，因此，手术的复杂性也限制了肺段切除术的临床应用，在中小医院开展的难度更大[5,11]。对肿瘤组织的准确定位是应用肺段切除术治疗NSCLC的另一个难题。研究显示，术前三维计算机断层扫描（CT）有助于判断肿块位置并评估血管数量和走行方向，有助于手术的顺利进行，特别是合并肺裂发育不全、黏连消失或出现巨大淋巴结时，但比较耗时耗力[12-13]。在CT引导下置入导丝，注射吲哚菁绿或亚甲蓝等方法也被用于小结节的定位[14]。此外，肺段切除术中，术者分离段间平面后会夹闭段支气管，让麻醉师以纯氧膨胀肺叶来最终判断选择的肺段是否正确[15]，常需要麻醉师和手术操作医师的良好配合。

3 肺段切除术的操作方法和优势

单孔VATS只需要在腋前线或腋中线的第4或第5肋间做一个4.0～6.0 cm的切口。双孔VATS是在第7肋间与腋前线交汇处做一个1.5 cm的切口作为观察孔，在第3或第4肋间做一个3.0～5.0 cm的切口作为操作孔。3孔VATS是在第7肋间的腋后线处额外增加一个2.0 cm的切口作为辅助孔。4孔VATS则是在观察孔和辅助孔间增加了一个1.0～2.0 cm的切口以利于助手牵拉肺组织协助暴露术野[16-18]。一项比较开放性肺段切除术和VATS肺段切除术临床疗效的回顾性研究，对193例NSCLC患者平均随访34.4个月，结果显示，与开放性肺段切除术相比，VATS肺段切除术术中失血量较小，术后肺部并发症较少，且患者的住院时间较短；此外，VATS肺段切除术在手术切缘和淋巴结清扫数量方面与开放性肺段切除术类似，且术后生存期至少与开放性肺段切除术的生存期相当[5]。在单孔VATS肺叶切除术的应用逐渐成熟后，肺段切除术也开始了新的尝试，2012年，Gonzalez-Rivas等[11]首次报道了1例接受单孔VATS肺段切除术的NSCLC患者。一项纳入45例肺癌患者的研究结果显示，接受单孔肺段切除术患者的住院时间短于接受多孔肺段切除术的患者，并发症发生率低于接受多孔肺段切除术的患者，但二者手术时间和淋巴结清扫数量比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）[15]，Ji等[16]的研究结果也证实了这一结论。此外，与多孔VATS肺段切除术相比，单孔VATS肺段切除术的操作设备与摄像系统角度相同，摄像系统呈现的就是术者的目标组织，为术者提供了一个垂直且更符合平时视觉习惯的操作角度，且由于操作孔的减少，患者术后的主观疼痛感较轻、术后恢复快、住院时间短[18]，但单孔VATS肺段切除术的操作空间较小，手术难度更大，尚不能确定是否会增加手术风险，仍需更多的研究验证其可行性和安全性。

早期肺段切除术主要应用于肺功能不能满足肺叶切除或合并严重疾病而不能耐受手术的患者[7]，但随着研究的深入这一共识已不再适用。目前，肺段切除术主要应用于肺功能较差不能耐受肺叶切除术、多发GGO、转移性、直径＜2 cm的ⅠA期和多发性微小结节有可能二次手术的患者。即使满足上述条件，但若肿块位于肺叶较深位置或右肺中叶，由于解剖难度较大也不适用于肺段切除术[17,19-20]。此外，2005年，国际肺癌研究协会（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）共识指出，肺段切除术需满足切除组织的切缘阴性，进行系统性淋巴结清扫或肺叶特异性淋巴结清扫，无肿瘤外淋巴结增大等病理学要求[21]。肺段切除手术需常规术中清扫淋巴结（右侧肿块需行2R、4R、7、8和9站淋巴结采样；左侧肿块需行4L、5、6、7、8和9站淋巴结采样）和冰冻病理切片送检[18]。若发现淋巴结转移则需更改术式，有研究显示，接受肺段切除术患者的无瘤生存时间和总生存时间短于接受肺叶切除术的患者，但行肺段切除术时，清扫段间淋巴结并送冰冻切片病理活检后，二者的无瘤生存时间和总生存时间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）[22-23]。

4 存在的争议

作为新兴的手术术式，肺段切除术仍存在一些亟待解决的问题。段间淋巴结清扫后，部分机构仅将部分肉眼可见的疑似转移的淋巴结送病理活检，但有研究表明，肉眼判断为良性的淋巴结中也可能存在肿瘤细胞，因此，段间淋巴结的清扫和全部冰冻切片均送病理活检至关重要[19]。研究显示，肺段切除术的平均手术时间为2.5～3.0 h，手术时间长于肺叶切除术，也会相应地提高麻醉相关意外的风险，但也有研究指出二者手术时间没有明显区别[24]，目前仍无定论。VATS肺段切除术中判断切缘难度较大，肿瘤边缘距切缘的距离大于肿瘤直径患者的局部复发率低于肿瘤边缘距切缘距离小于肿瘤直径的患者，研究表明，肿瘤边缘距切缘距离＜2 cm也会提高局部复发率[25]，因此，保证足够的切缘距离对于患者远期生存意义深远，若术后病理切缘不满足要求则可能增加局部复发风险，甚至需要进行二次手术，增加了手术意外风险和患者的经济负担。

随着医学影像学技术的进步和人们健康意识的逐渐提高，伴GGO的NSCLC的发病率日益增高，成为外科医师必须面对的常见疾病类型[26]，然而，肺段切除手术是否适合治疗GGO仍没有定论。在选择合适的患者时，肺段切除术较肺叶切除术安全可靠。日本前瞻性多中心JCOG 0201临床研究[27]共纳入545例肿瘤直径≤3 cm的合并外周型GGO的NSCLC患者，结果发现，患者的肿瘤直径＜2 cm且实性成分最大径/结节最大径（C/T）＜25%的肿瘤均未侵及淋巴管、血管或淋巴结，并将其命名为影像学范畴上的非侵袭性肿瘤，与其他类型的肿瘤相比，此类肿瘤更难出现转移。因此，肺段切除术应用于GGO应该更具优势，但仍需要更高级别的证据进行验证。

肺段切除术特别是单孔肺段切除术已成为早期肺癌治疗领域不可忽视的手术方法，目前，有肺段切除术适应证的患者接受肺段切除术是一种临床疗效不差于肺叶切除术的新选择，但肺段切除术仍然充满争议，主要原因包括以下五个方面：①肺段切除术的手术操作难度较大，各研究中心或医院的手术技术和硬件设施不尽相同，导致手术结果参差不齐，得出的结论自然不尽相同；②部分研究在比较肺叶部分切除术和肺叶切除时，肺段和楔形切除术均被纳入肺部分切除术中，而肺楔形切除术不需清扫淋巴结，这可能是肺部分切除术后患者局部复发率高的原因；③目前已发表的文献中，绝大部分的文章并未区分患者是“主动选择”还是“被动选择”肺段切除术，部分患者因心肺功能不满足接受肺叶切除手术条件或因双肺多发肿瘤而“被动选择”肺段切除术，此类患者因基础条件差或病情更为严重，近期或远期预后较“主动选择”肺段切除的患者差，从而由于患者的选择偏倚导致了结果偏差[28]；④肿瘤切缘和淋巴结清扫是影响肺段切除术患者预后的最重要因素，但目前尚没有指南规范化肺段切除术的淋巴结清扫区域；⑤目前尚没有前瞻性随机对照研究来验证肺段切除术与肺叶切除术的优劣，目前正在进行的肿瘤和白血病B组（CALGB140503）试验（NCT00499330）和日本临床肿瘤小组（JCOG0802/WJOG4607L）的前瞻性随机对照试验有望给出高级别循证医学答案。