恶性胸膜间皮瘤治疗的研究进展

唐善卫，唐桂旺，束余声#

1扬州大学临床医学院，江苏扬州225001

2江苏省苏北人民医院胸心外科，江苏扬州2250010

恶性胸膜间皮瘤（malignant pleural mesothelioma，MPM）是一种起源于胸膜间皮细胞的恶性肿瘤，约80%的MPM与石棉暴露相关[1]。MPM早期诊断困难，临床疗效较差，中位生存期约为1年[2]。由于部分欧美发达国家已禁用石棉，MPM的发病率已趋于稳定。但中国、俄罗斯等多个国家仍在继续开采和使用石棉，2013年，世界卫生组织（WHO）预测数据显示，未来几十年，MPM将在上述继续开采和使用石棉的国家多发。传统方法治疗MPM的效果不理想，如手术难以彻底清除肿瘤组织且创伤较大，化疗的有效率不高且患者可能对化疗存在一定的抵抗。本文对目前MPM在化疗、免疫治疗、手术等治疗进展进行综述。

1 MPM的化学治疗

2003年，Vogelzang等[2]开展的Ⅲ期临床研究共纳入456例MPM患者，随机分为联合组（接受顺铂+培美曲塞化疗）和顺铂单药组（单纯接受顺铂化疗），结果显示，联合组患者中位总生存期（overall survival，OS）和中位无进展生存期（progressionfree survival，PFS）分别为12.1个月和5.7个月，均长于顺铂单药组患者的9.3个月和3.9个月，此外，联合组患者总缓解率为41.0%也优于顺铂单药组患者的17.0%。由于培美曲塞+顺铂的临床疗效优于其他单一化疗药物，使其成为唯一的晚期MPM一线治疗药物。一项雷替曲塞+顺铂的Ⅲ期临床研究结果显示，联合组（接受雷替曲塞+顺铂化疗）MPM患者的1年生存率为46.0%，优于对照组（接受顺铂单药化疗）患者的40.0%，中位OS为11.4个月，也长于对照组患者的8.8个月，差异均有统计学意义（P＜0.05），但联合组患者的总反应率为23.6%，与对照组患者的13.6%比较，差异无统计学意义（P＞0.05），表明雷替曲塞可能成为培美曲塞的替代选择[3]。Santoro等[4]比较顺铂+培美曲塞与卡铂+培美曲塞化疗的临床疗效，结果显示，两组患者的总反应率（21.7%vs 26.3%）、中位PFS（7.0个月vs 6.9个月）和1年生存率（63.1%vs 64.0%）比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。另外两项Ⅱ期临床研究结果也显示，卡铂与顺铂治疗MPM的临床疗效相似[5-6]，因此，对于顺铂化疗后出现严重胃肠反应及肾脏不良反应的患者，卡铂是一种合理的替代药物。尽管培美曲塞+顺铂早已用于MPM的治疗，但既往制订的化疗周期多参考肺癌等恶性肿瘤治疗方案的化疗周期，因此，一项培美曲塞+顺铂化疗4个周期与6个周期比较的Ⅱ期临床试验（NCT02497053）正在进行中，期望获得最佳的剂量方案。此前一项小型研究显示出培美曲塞维持治疗在PFS方面具有一定优势的安全可行性[7]，目前，培美曲塞维持治疗是否可改善MPM患者PFS的Ⅱ期临床研究（NCT01085630）已完成数据收集工作。其他一些药物如长春瑞滨、吉西他滨等治疗MPM的临床研究也显示了一定的治疗价值，但患者的有效反应率较低，限制了上述药物的大规模临床应用。

2 MPM的靶向治疗

2.1 抗肿瘤血管生成治疗

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）与其受体（VEGFR）结合可促进肿瘤血管生成，形成免疫抑制的微环境。但抗肿瘤血管生成的靶向化疗药物只能抑制肿瘤生长，单药化疗不能维持持久的抗肿瘤活性。Zalcman等[8]开展的Ⅲ期临床研究共纳入448例MPM患者，随机分为培美曲塞+顺铂（PC组）和培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗组（PCB组），结果显示，PCB组患者的总OS为18.8个月，长于PC组患者的16.1个月，中位PFS也增加了2个月，且增加的不良事件预期可控。但由于培美曲塞+顺铂联合贝伐珠单抗靶向治疗的生存获益有限，Zhan等[9]发布的成本效益分析不支持常规联合贝伐珠单抗靶向治疗MPM。近年来，多靶点抗肿瘤血管生成药物尼达尼布显示了一定的生存获益，Grosso等[10]开展Ⅱ期临床研究结果显示，治疗组（接受尼达尼布+培美曲塞+顺铂）患者的中位PFS为9.7个月，长于安慰剂组患者的5.7个月，且治疗组患者的中位OS为20.6个月，也长于安慰剂组患者的15.2个月。基于多项Ⅱ期临床研究的结果，尼达尼布联合培美曲塞+顺铂的Ⅲ期临床试验正在进行中。

2.2 精氨酸剥夺疗法

精氨琥珀酸合成酶1（argininosuccinate synthase 1，ASS1）是精氨酸合成的限速酶，与肿瘤细胞的生长和侵袭密切相关，约60%的MPM患者存在ASS1缺陷。聚乙二醇修饰的精氨酸脱亚胺酶（pegylated arginine deiminase，ADI-PEG20）可以将精氨酸分解或消耗，从而促进肿瘤细胞的凋亡和坏死。一项前瞻性生物标志物驱动的Ⅱ期随机临床研究结果显示，接受最佳支持护理联合ADIPEG20治疗的MPM患者的中位PFS为3.2个月，优于接受单纯最佳支持护理患者的2.0个月[11]。此外，Beddowes等[12]开展ADI-PEG20联合顺铂+培美曲塞在ASS1缺陷恶性肿瘤患者中的Ⅰ期研究结果表明，ADI-PEG20联合顺铂+培美曲塞治疗MPM安全可行。目前一项ADI-PEG20联合培美曲塞+顺铂治疗MPM的随机双盲Ⅱ/Ⅲ期临床研究（NCT02709512）正在进行中。

2.3 遗传突变疗法

石棉纤维可诱导间皮细胞染色体和DNA损伤，其中乳腺癌易感基因1（breast cancer susceptibility gene l，BRCA1）相关蛋白 1（BRCA1 associated protein 1，BAP1）和神经纤维瘤蛋白 2（neurofibromin 2，NF2）等的异常可能对MPM的治疗产生影响。BAP1作为一种抑癌基因，47%～67%的间皮瘤患者可发生BAP1突变，而BAP1缺失可导致正常细胞转化为肿瘤细胞[13-14]。研究显示，BAP1缺失可影响PcG基因的表达，进而影响催化活性亚单位zeste 2多梳抑制复合物2亚基增强子（enhancer of zeste 2 polycomb repressive complex 2 subunit，EZH2）的表达，抑制EZH2的表达可使BAP1缺失的MPM获益[15]。一项纳入BAP1缺失MPM患者的Ⅱ期临床研究（NCT02860286），旨在探讨EZH2抑制剂对MPM的临床疗效，目前已完成数据收集。NF2是另一种抑癌基因，约40%的MPM患者可发生NF2失活，NF2基因可编码膜突样蛋白（merlin），调节Hippo抑癌信号通路，Hippo失调可抑制Yes相关蛋白（Yes-associated protein，YAP）的磷酸化，而磷脂酶-Cβ4（phospholipase-C beta 4，PLCβ4）可上调YAP的表达，PLCβ4抑制剂在MPM治疗中具有一定潜能[16]。

2.4 其他靶向治疗

Wilms肿瘤基因1（WT1）与肿瘤细胞的生长密切相关，一项Ⅱ期随机临床研究探讨WT1肽疫苗galinpepimut-S在多模式治疗后辅助治疗MPM的效果，结果显示，疫苗组（接受手术+放化疗联合WT1肽疫苗辅助治疗）患者的1年无进展期生存率为45%，优于对照组（接受手术+放化疗）患者的33%，且疫苗组患者的中位PFS和中位OS（10.1个月和22.8个月）均优于对照组患者（7.4个月和18.3个月）[17]。高速泳动族蛋白B1（high mobility group box 1，HMGB1）可抑制MPM细胞的生长和迁移，其相关抑制剂（如丙酮酸乙酯）可在安全、耐受的同时显示出一定的临床疗效[18]。研究显示，调节肿瘤转录的微小RNA（microRNA，miRNA）对复发性MPM患者具有可接受的安全性和耐受性[19]。此外，黏着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）抑制剂与靶向治疗药物联合应用治疗MPM也显示出一定的潜在应用价值。

3 MPM的免疫治疗

3.1 免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂在多种恶性肿瘤的免疫治疗中均显示出了一定的优势，目前研究最多的是细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA4）和程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称 PD-1）。CTLA4抑制剂与铂类化疗药物联合治疗早期恶性肿瘤的临床效果较好，还可增强机体的抗肿瘤免疫反应；CTLA4抑制剂与放疗联合治疗时，可增强机体的抗肿瘤免疫反应，且对远处继发肿瘤具有辐射诱导的抗肿瘤效果[20]。Calabrò等[21]开展的Ⅱ期临床研究的前期结果显示，CTLA4抑制剂曲美母单抗治疗MPM未见明显的生存获益，随后的研究中对剂量（每4周接受10 mg/kg，共6周，然后每12周1次，直至疾病进展）进行调整，结果显示，52%的MPM患者达到疾病稳定，中位OS为10.9个月，表明曲美母单抗具有潜在的临床价值。但一项多中心双盲Ⅱb期临床研究结果显示，曲美母单抗治疗MPM的OS未见明显获益[22]。

MPM组织中程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）表达率为20%～40%，研究显示其与更短的生存相关[23-24]。一项随机Ⅰb期研究结果显示，给予PD-1抑制剂派姆单抗二线治疗MPM的总反应率为20%，中位PFS为5.4个月，中位OS为18.0个月，56%的患者达到疾病稳定且治疗过程中耐受性良好[25]。纳武单抗等其他PD-1抑制剂也显示出了类似的治疗反应。CTLA4和PD-1/PD-L1双免疫检查点抑制剂的临床疗效也在进一步的临床研究中，如在Calabrò等[26]开展的Ⅱ期临床研究中，接受曲美母单抗+度伐鲁单抗治疗的MPM患者的中位OS为16.6个月，临床疗效和安全性均较好。目前，多项免疫检查点抑制剂治疗MPM的临床研究正在进行中，包括比较纳武单抗与安慰剂二线治疗的Ⅲ期CONFIRM研究（NCT03063450）、比较派姆单抗与吉西他滨/长春瑞滨治疗MPM效果的PROMISE-Meso研究（NCT02991482）和比较易普利姆玛和纳武单抗联合培美曲塞+顺铂一线治疗MPM的临床疗效的Ⅲ期Checkmate 743研究（NCT02899299）。

3.2 间皮素

嵌合抗癌药物抗体阿麦妥昔单抗和间皮素定向抗体-药物偶联物anetumab ravtansine等的免疫靶向治疗药物，在MPM的早期试验中获得了一定有潜在价值的结果。但随后关于疗效的临床研究结果不尽如人意，一项Ⅱ期临床研究比较anetumab ravtansine与长春瑞滨二线治疗间皮素阳性的MPM患者，未显示出明显的生存获益[27]。近年来，一些有潜在价值的免疫联合疗法逐渐兴起，Leshem等[28]开展的Ⅰb期研究结果显示，李斯特菌疫苗和表达嵌合抗原受体的T细胞具有一定的疾病控制及改善生存的效果；注射间皮素免疫毒素和抗CTLA4药物可达到86%的完全反应率。

3.3 其他免疫治疗

表达干扰素α的腺病毒与塞来昔布联合治疗MPM安全性良好，总生存率高于其他二线治疗药物。一项Ⅰ/Ⅱa期研究结果显示，溶瘤性单纯疱疹病毒联合胸膜腔灌注治疗MPM，安全性和抗肿瘤生物学效应较好，支持进行进一步研究[29]。其他单纯疱疹病毒、牛痘病毒及麻疹病毒相关研究也显示一定的潜在治疗价值。自体树突状细胞疫苗可将获得的自体树突状细胞负载上肿瘤特异性抗原，回输患者体内后可刺激其特异性抗肿瘤免疫。一项对10例MPM患者行低剂量环磷酰胺联合树突状细胞疫苗免疫治疗的研究结果显示，7例患者的总生存期≥24个月，临床治疗活性和耐受性均较好[30]。

4 MPM的手术治疗

4.1 治疗性手术

手术治疗的目的是改善MPM患者的局部症状并延长其生存期，根治性手术仅适用于少数早期非肉瘤样MPM患者。传统手术方案包括胸膜外全肺切除术（extrapleural pneumonectomy，EPP）和胸膜切除术/剥脱术（pleurectomy/decortication，P/D），而传统P/D手术又可分为扩大P/D（extended P/D，EP/D）、P/D和局部P/D。与P/D相比，EP/D扩大切除了膈肌和心包膜的肿瘤组织。既往认为，P/D或EP/D对肿瘤组织的切除不如EPP彻底，且肺组织限制了术后放疗的照射剂量，其OS短于EPP患者。Verma等[31]开展的队列研究比较271例接受EPP治疗（EPP组）MPM患者和1036例接受P/D或EP/D治疗（P/D组）MPM患者的生存期，结果显示，两组患者中位OS比较，差异无统计学意义（19个月vs 16个月，P＞0.05），表明两种手术均是MPM的有效治疗手段；且相关生活质量综合评分结果显示，P/D组患者的生活质量优于EPP患者。随着“无胸膜切口”胸膜剥脱术等技术的不断发展，不切开脏、壁层的胸膜剥脱术将是未来发展趋势，从而避免肿瘤细胞的迁移和侵袭[32]。

4.2 姑息性手术

与细胞学和胸膜细针活检比较，胸腔镜活检可获取足够的肿瘤组织并尽早明确诊断。2009年欧洲呼吸学会和胸外科学会指南建议，若无手术禁忌证，推荐疑似MPM的患者接受胸腔镜活检。晚期MPM易出现恶性胸腔积液，常可采用胸膜切除固定术、滑石粉胸膜固定术和胸腹腔分流术等治疗。一项纳入196例MPM患者的研究结果显示，胸腔镜胸膜固定组（接受胸腔镜胸膜切除固定术治疗）与滑石粉胸膜固定组（接受滑石粉胸膜固定术治疗）患者的1年总生存率无明显差异，但滑石粉胸膜固定组患者在呼吸系统并发症、手术费用及住院时间等方面存在一定优势[33]。对滑石粉胸膜固定术无效伴肺不张综合征的患者，部分胸膜切除术可缓解压迫性肺不张情况并缓解患者的胸壁疼痛程度，且术后轻微的出血有助于胸膜固定。对于不能耐受手术、合并肺不张和滑石粉固定失败的患者，留置胸膜导管或胸腹腔分流术也是安全有效的选择。

5 MPM的放射治疗

MPM患者接受放射治疗可出现放射性肺炎、食管炎等严重并发症，且肿瘤组织可对放疗产生一定的放疗抵抗，因此，放疗早期多用于控制外科手术后局部复发的肿瘤或用于减轻疼痛的姑息治疗。研究显示，MPM患者接受胸腔穿刺、胸腔镜手术和开胸手术后，其局部转移率分别为10.4%、13.0%和25.8%，而预防性放疗可预防局部种植转移[34]。2017年，Bayman等[35]开展的多中心Ⅲ期随机对照临床研究结果显示，186例预防性放疗组患者与189例对照组患者术后12个月局部种植转移率分别为8.1%和10.1%，不支持MPM手术患者常规进行预防性放疗。

既往认为，MPM对放疗不敏感，但近年来，越来越多的证据支持放射治疗的有效性。一项Ⅱ期临床研究结果显示，在不明显增加放射性肺炎等不良反应的情况下，MPM术后患者接受放疗可改善PFS和OS[36]。随着调强放疗等技术的不断发展，可以有效提高放疗的精确度，降低正常组织的不良反应发生率。Shaikh等[37]比较调强放疗与常规放疗对MPM患者生存情况的影响，结果显示，调强放疗组（接受调强放疗联合手术或化疗）患者的中位OS为20.2个月，明显长于普通放疗组（普通放疗联合手术或化疗）患者的12.3个月（P＜0.01）。Cho等[38]研究结果显示，放疗后可进行EPP手术。一项术前调强放疗后接受EPP治疗MPM的研究结果显示，所有患者的中位OS为36个月，尤其是上皮亚型、肿瘤体积小和无淋巴结转移MPM患者的收益更大[39]。

6 多模式联合治疗

尽管MPM患者的管理及多模式治疗尚存在争议，但考虑手术、化疗、放疗在恶性肿瘤中的宏观切除、局部控制、降低远处复发率中的作用，综合治疗方案仍是治疗MPM的选择。de Perrot等[40]研究结果显示，在无纵隔淋巴结受累的MPM患者中，诱导化疗后行EPP术和高剂量半胸放疗的三联疗法与患者的预后密切相关，但仅约一半的患者可顺利完成三联疗法。一项EPP联合放化疗（联合组）与仅单纯放化疗（对照组）治疗的随机临床研究结果显示，联合组患者中位OS为14.4个月，短于对照组患者的19.5个月[41]，EPP手术受到质疑，但该研究缺少从化疗开始到EPP的时间数据，未对化疗药物标准化，且样本量较小。正在进行的MARS2研究（NCT02040272），旨在明确P/D或EP/D联合或不联合放化疗等治疗对改善MPM患者生存的价值。Cho等[38]在对MPM患者进行的Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，短期大剂量半胸调强放疗后行EPP手术，术后对N2淋巴结阳性患者进行辅助化疗，结果显示，所有患者3年生存率达58%，首次表明EPP在短期大剂量半胸调强放疗中安全有效。靶向及免疫治疗在联合化疗中也显示出了一定的应用价值，如VEGFR的靶向药物贝伐珠单抗被一些指南推荐与培美曲塞+顺铂联合应用。但目前，靶向及免疫治疗相关联合治疗的研究多处于试验阶段且尚缺乏确切的疗效证据[42]。此外，在任何情况下，疼痛控制、支持护理等支持治疗必须贯穿治疗始终。

7 小结

MPM确诊时多已处于晚期，仅极少部分患者可通过根治性手术等治疗措施达到治愈，联合或不联合贝伐珠单抗的培美曲塞+顺铂化疗仍是MPM的标准治疗方法。近年来，包括手术及放化疗在内的多模式治疗，在改善患者生存期方面显示出一定优势。受靶向及免疫治疗在黑色素瘤等恶性肿瘤中取得的确切疗效的启发，期待临床研究可发现对MPM靶向治疗有反应的驱动突变基因，同时众多靶向和免疫单药及联合化疗等联合治疗试验也正在进行中。靶向治疗和免疫治疗可能为MPM的治疗带来突破，未来靶向及免疫治疗组成的多模式治疗可能成为MPM最佳治疗方案。