蒽环类化疗药物所致心脏毒性的研究进展

梁淑敏，张革红

1山西医科大学第一临床医学院，太原030001

2山西医科大学第一医院肿瘤科，太原0300010

蒽环类化疗药物是一类抗肿瘤谱广且高效的抗肿瘤药物，是临床化疗方案的常用药物之一，但其引发的化疗早期的低剂量累积性心脏毒性给临床应用带来了阻碍。早在1979年，已有临床研究证实了蒽环类化疗药物引起的心脏损害与药物累积剂量有一定的关系[1]。随着蒽环类化疗药物如吡柔比星、表柔比星和脂质体制剂等新型药物的不断研发，以及对药物化学结构的修饰和临床工作中对蒽环类化疗药物所致心脏毒性的重视，心脏毒性的发生明显减少，但仍不可避免地出现早期心脏损害。一项荟萃研究中，22 815例肿瘤患者接受了蒽环类化疗药物治疗，结果发现，出现临床显性心脏损害的患者占6%，出现亚临床心脏损害的患者占18%[2]。蒽环类化疗药物无安全阈值，其引发的心脏毒性往往呈进展性和不可逆性，因此，早期监测和积极预防蒽环类化疗药物引起的心脏毒性尤为重要，应引起临床的高度重视。

1 蒽环类化疗药物引发的心脏毒性

1.1 心脏毒性的定义

蒽环类化疗药物心脏毒性防治指南（2013年版）对心脏毒性的定义为具有以下的一项或多项表现，但不包括化疗药物/靶向药物使用早期发生的亚临床的心血管损害：①左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）降低的心肌病，表现为整体功能降低或室间隔运动明显减弱。②出现充血性心力衰竭相关的症状。③有充血性心力衰竭相关的体征，如第三心音奔马律和（或）心动过速。④LVEF较基线值降低至少5%，同时绝对值＜55%，伴有充血性心力衰竭的症状或体征；或LVEF降低至少10%，同时绝对值＜55%，不伴有相关症状或体征[3]。

1.2 心脏毒性发生的危险因素

临床上，化疗后心脏损害的发生除了与蒽环类化疗药物的累积剂量密切相关外，还与个体差异性、遗传性等多种因素有关。一项荟萃分析结果显示，高血压、糖尿病、严重的合并症等是蒽环类化疗药物导致心脏损害的危险因素[2]。Kotwinski等[4]研究发现，超重、肥胖可加重化疗后早期乳腺癌患者的心脏损害。年龄、纵隔放射剂量与化疗后心脏毒性的发生有关[5]。

1.3 心脏毒性发生的时间

根据心脏损害出现的时间先后顺序将蒽环类化疗药物导致的心脏损害分为急性心脏损害、慢性心脏损害和迟发性心脏损害：①急性心脏损害是指心脏损害于用药后的数小时或数天内发生，常表现为心内传导紊乱和心律失常，极少数患者可出现心包炎和急性左心衰，可通过心电图监测到心脏传导系统的变化情况，但往往是可逆的；②慢性心脏损害是指心脏损害发生于化疗的1年内，可表现为左心室功能障碍，其进行性发展存在发生充血性心力衰竭的风险；③迟发性心脏损害是指心脏损害可于用药结束后1年或数年发生[6]。

1.4 心脏毒性发生的机制

①氧自由基损害：还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶是心脏氧化损伤和心脏重塑的重要介质，它参与蒽环类化疗药物导致的心脏损害的发生、发展；还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷 酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide，NADH）脱氢酶和其他还原酶通过氧反应后生成超氧阴离子自由基（O2-）和羟自由基（OH-），导致线粒体、脂质微粒体过氧化，从而损害心肌细胞。同时，蒽环类化疗药物进入心肌，可减少心肌细胞中的抗氧化酶，使自由基、超氧化物集聚于体内，加重对心肌细胞的损害[7]。②铁离子代谢紊乱：蒽环类化疗药物可通过铁调节蛋白和转铁蛋白受体影响铁离子在细胞中的集聚，并与铁形成复合物，当形成的复合物与心脏磷脂结合后可导致多种细胞器膜破坏，最终导致心肌细胞坏死[8]。③钙超载、细胞凋亡、DNA损伤应答、心脏炎症、心脏能量应激、腺苷酸活化蛋白激酶信号通路等均与心脏损害的进行性发展密切相关[9-11]。

2 蒽环类化疗药物所致心脏毒性的监测

即使蒽环类化疗药物的使用累积剂量低于安全剂量，但仍存在发生无症状心功能不全和充血性心力衰竭的风险，其主要表现为心脏毒性。在使用低剂量的蒽环类化疗药物进行化疗期间，隐匿性心脏损害的发生也应得到重视，其进行性发展同样会增加使用蒽环类化疗药物进行化疗的患者发生心血管疾病的风险。

心电图是临床应用最经济、最简单、最方便的一种监测方式，对于蒽环类化疗药物引起的心脏毒性，其可表现为心脏传导系统的异常：非特异性ST或T波异常、QRS波群电压降低、QT间期延长，以及各种类型的心脏传导系统的异常改变。Puppe等[12]指出，乳腺癌患者使用蒽环类化疗药物化疗4个周期后的QT间期离散度明显增加，在应用蒽环类化疗药物早期即可能出现心脏损害，这也再次证明了心电图作为最基本的检查方法的必要性。但是，心电图检查的是患者某一状态下特定时间内的心脏情况，其诊断心脏毒性的特异度和准确度均较差，对于临床无明确的指导意义。

心脏彩色多普勒超声是目前常用于诊断心脏毒性的一种监测方式，LVEF是其最常用的参数。LVEF明显降低常出现于使用化疗药物所致心脏毒性的晚期，表示患者的心脏结构及其功能出现了异常，但是，在使用化疗药物的早期，患者通常表现为亚临床心脏毒性，不出现心脏结构和功能的改变。因此，LVEF不能作为观察化疗期间肿瘤患者是否出现早期心脏损害的参数。

多普勒心肌成像（doppler myocardial imaging，DMI）、心肌功能指数（myocardial performance index，MPI，也称Tei指数）、心肌背向散射积分（integrated backscatter，IBS）和应变率成像（strain rateimaging，SRI）等诊断心脏毒性的价值优于心脏彩色多普勒超声。Jurcut等[13]研究发现，DMI与侵袭性血流动力学和心脏细胞凋亡的组织学证据有关，并能够预测慢性心力衰竭患者的进展与死亡。Tei指数能够全面地反映心脏的收缩与舒张功能，且不受心脏形状、心率、血压的影响，是识别正常心功能和异常心功能的最佳指标[14]。IBS通过量化心肌背向散射的信号变化来评价心肌超微结构的变化情况[15]。刘俊峰等[16]研究发现，随着表柔比星使用累积量的增加，应变率明显降低，与心肌酶的动态变化以及超声心动图的参数指数相比，SRI技术对早期检测蒽环类化疗药物所致的心脏毒性具有一定的临床意义。

心肌损伤血清生物学指标是在发生永久性、不可逆性的心脏损害前用于早期诊断心脏损害的检测指标，包括心肌酶[肌酸激酶（creatine kinase，CK）、肌酸激酶同工酶MB（creatine kinase isoenzymes-MB，CK-MB）]、心肌肌钙蛋白T（cardiac troponin T，CTnT）、氨基末端B型钠尿肽前体（N-terminal pro-B-type brain natriuretic peptide，NT-pro-BNP）等，CTnT与NT-pro-BNP对诊断化疗后心脏毒性的临床意义争议较大。CTnT升高表示存在心肌细胞的损害，NT-pro-BNP升高反映心肌应激增加，相关研究证实了其预测心脏毒性的可行性[17-19]。然而，赵维鹏和程蕾蕾[20]的研究发现，CTnT和NT-pro-BNP监测早期心肌损害缺乏特异性，同时缺乏公认诊断蒽环类化疗药物性心脏毒性的阈值，因此，对于CTnT和NT-pro-BNP监测早期心脏损害的临床价值有待商榷。

心肌灌注显像主要应用于心血管内科冠状动脉心脏病大血管病变的诊疗，随着影像学技术的不断发展，目前，通过该项检查可早期发现心脏微循环功能的异常。其中，单光子发射型计算机断层成像（single-photon emission computerized tomography，SPECT）心肌灌注显像可反映心肌血流的相对分布情况，但对心脏的整体评估效果欠佳，而正电子发射断层显像/计算机断层显像（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）心肌血流量测定采用13N-NH3·H2O PET/CT心肌血流定量分析作为监测方式，通过静息及药物负荷显像获得左心室整体和各壁每克心肌组织每分钟的心肌血流量，以及冠状动脉血流储备（coronary flow reserve，CFR）值，检测早期冠状动脉微循环状况和心肌灌注状况。PET/CT具有高空间分辨率、可进行动态采集、图像质量好等特点，是目前最受认可的检测心肌血流状况的无创性检查方法，13N-NH3·H2O是目前最常用的PET/CT动态心肌灌注显像剂，能够动态采集心肌组织每分钟的心肌血流量，敏感地反映心肌血流储备功能的变化情况，提高了对于早期心脏微循环变化的诊断准确度和预后预测价值[21]。但是，目前国内外关于使用PET/CT监测化疗药物导致的早期心脏损害的研究较少。

心内膜心肌活检术是诊断蒽环类化疗药物导致的心脏损害的金标准，经右心室行心导管心内膜心肌活检术是一种特异度和灵敏度均极高的诊断方法，表现为肌纤维丧失和肌浆网扩大并融合成肌浆性大空泡，分为3级：Ⅰ级为心肌细胞轻度分离，伴部分肌纤维丧失；Ⅱ级为心肌细胞呈串状，伴明显的肌纤维丧失和/或肌浆融合空泡；Ⅲ级为心肌细胞坏死[22]。但因其属于侵入性检查，危险性较大，对设备和技术的要求均很高，因此多用于动物实验研究，在临床工作中难以广泛开展。

3 蒽环类化疗药物所致心脏毒性的预防与治疗

限制累积剂量：Von Hoff等[1]研究发现，蒽环类化疗药物对心脏的影响主要取决于蒽环类化疗药物的累积剂量，即使新型药物的研发与应用使心脏损害的发生大大减少，但仍不可避免地发生与剂量相关的心脏毒性。因此，在治疗过程中应限制药物的累积剂量，以减少心脏毒性的发生。对于安全剂量的阈值限定，目前仍需要进一步研究确定。

改变给药方式：化疗后出现的心脏毒性不仅与药物的累积剂量有关，还与药物浓度在体内的峰值水平有关。郭琳娟等[23]的研究结果显示，静脉滴注蒽环类化疗药物较静脉推注蒽环类化疗药物更能降低成人心脏损害的发生率。

脂质体蒽环类化疗药物：脂质体蒽环类化疗药物通过将药物包封在脂质体内，保护药物在血浆中不被降解和失活；同时使蒽环类化疗药物选择性地穿透脉管并进入肿瘤组织，从而降低了药物在正常内皮组织中的浓度，从而减少对心脏的毒性。Xing等[24]研究发现，脂质体多柔比星与传统多柔比星相比，心脏毒性的发生风险显著降低。

使用保护心脏的药物：目前，已有研究证明，乳腺癌患者在应用蒽环类化疗药物的基础上加用铁离子螯合剂右丙亚胺可以减少化疗药物引起的心脏不良反应[25]。杨娟和姜武忠[26]的研究证实，卡维地洛可明显降低蒽环类化疗药物对化疗后乳腺癌患者的心脏损害。Janbabai等[27]研究发现，对于使用蒽环类化疗药物进行化疗的患者，在用药前7天至6个月给予口服依那普利可有效地保护心脏的收缩和舒张功能。Chotenimitkhun等[28]通过对51例乳腺癌患者的临床资料进行研究发现，他汀类药物对蒽环类化疗药物引起的心脏损害具有一定的预测价值。研究发现，在传统中医药方面，白花蛇舌草、红景天、人参、黄芪等单味中药，炙甘草汤、补中益气汤和当归补血汤等复方制剂，以及参芪扶正液、生脉注射液和参麦注射液等注射制剂通过拮抗氧自由基、抑制细胞凋亡、增加冠状动脉血流量、增加心肌血流量和改善心脏微循环从而减轻化疗药物对心脏的影响[29]。

4 小结与展望

对于肿瘤临床医师，根据患者的个体特征选择合理的治疗方案，早期监测化疗药物引起的心脏毒性，合理应用保护心脏的药物，对于避免心脏毒性的发生尤为重要。目前，在临床中，蒽环类化疗药物的治疗剂量远远低于限制剂量；同时，脂质体制剂较传统的蒽环类化疗药物明显降低了心血管事件的发生率[29]，但对于低剂量无症状心脏损害的发生仍不可避免，因此，对蒽环类化疗药物化学结构的修饰与新型药物的研发需要不断地探索。蒽环类化疗药物导致的心脏损害与多种机制的共同作用有关，但目前对其作用机制的研究仍不全面，需要进一步深入探究，并尽可能地针对其发生机制研发出更多的保护心脏的药物。对于早期心脏损害的监测，虽然目前广泛应用的心电图、心脏彩色多普勒超声、肌钙蛋白、NT-pro-BNP监测与心脏损害有一定的关系，但大多缺乏特异性和诊断阈值，早期诊断价值低，且随着亚临床心脏损害的出现，在心脏的结构和功能发生变化前已经出现心脏微血管功能的改变，因此，早期监测对于心脏毒性的诊疗意义重大。仅有通过对蒽环类化疗药物的结构、发生发展机制和监测方式等进行不断的探索，才能够对蒽环类化疗药物引起的心脏损害进行早期监测、早期诊断和早期治疗，从而改善肿瘤患者的预后。