独活寄生汤治疗膝骨关节炎的研究进展

田镭 钟琴 马武开 刘正奇 曹跃鹏 孙贵炎 吕宁霁 彭倩 冯再亮

【摘 要】 独活寄生汤是临床治疗膝骨关节炎的经典中药方剂，多项研究显示独活寄生汤可以通过对炎性细胞因子进行调控、促进软骨细胞增殖以及调控软骨细胞凋亡等获得较好的疗效，同时补肝益肾，祛除风寒湿邪，止膝骨关节痹痛，标本兼治，疗效显著，故对独活寄生汤治疗膝骨关节炎的现代药理作用机制及临床研究进行综述。

【关键词】 骨关节炎，膝;独活寄生汤;药理作用;临床应用;综述

膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是风湿免疫科常见病，主要表现为软骨退变、形成骨赘。随着我国老龄化发展，KOA发病率逐年增加，60～70岁人群患病率为50%，70岁以上人群患病率达80%[1]。KOA属中医学“痹证”中“膝痹”范畴，临床常将KOA与中医学筋骨理论相结合，认为“本痿标痹”是引起KOA发作的核心病机[2]。独活寄生汤最早被《备急千金要方》收录，是临床治疗肝肾亏虚、气血不足所致疾病的常用中医方剂，由独活、桑寄生、牛膝、秦艽、防风、杜仲、肉桂心、细辛、当归、川芎、芍药、干地黄、甘草、茯苓、人参等15味中药组成。近年来对独活寄生汤治疗KOA的研究取得了良好的效果，现就独活寄生汤治疗KOA的药理作用及临床研究进行综述。

1 独活寄生汤治疗KOA实验研究

1.1 对炎性细胞因子的调控作用 现代研究认为，炎性细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）、一氧化氮（NO）等在KOA的发病过程中具有重要作用，是介导KOA发生发展和关节退化的关键因素。TNF-α、IL-1、NO等可通过刺激局部关节引起关节炎症反应，加重关节软骨退变程度，进而造成膝关节活动功能障碍而出现关节屈伸活动受限、行走困难、关节疼痛等症状，且因关节局部慢性无菌性炎症反应无法得到彻底抑制，极易反复发作[3-4]。而独活寄生汤能够通过调节KOA患者炎性细胞因子的表达水平，抑制炎症反应，从而减轻关节及软骨的损伤。陈祖彦等[5]研究认为，独活寄生汤能够抑制KOA患者关节液内IL-1的释放，减轻机体炎症反应，缓解关节疼痛。高骏[6]运用独活寄生汤治疗KOA患者35例，治疗后患者关节液中IL-1、TNF-α含量与骨关节炎指数评分均显著下降（P < 0.05）。在一项以美洛昔康为对照组的研究中发现，独活寄生汤能够显著降低KOA患者膝关节滑液中炎性细胞因子TNF-α、IL-1β、超敏C-反应蛋白（hs-CRP）含量（P < 0.05），其疗效与美洛昔康相当[7]。汪煌等[8]进行动物模型大鼠实验研究，通过免疫组化方式对大鼠滑膜中IL-1β与IL-8的含量进行检测，发现独活寄生汤干预后的大鼠关节滑膜中IL-1β、IL-8含量较治疗前显著下降，且关节炎指数评分较治疗前显著降低（P < 0.05）。上述研究证实，独活寄生汤能够通过抑制KOA患者TNF-α、IL-1β、hs-CRP等炎性因子的释放，降低膝关节滑膜炎症反应，延缓软骨退变。

1.2 促进软骨细胞增殖 KOA是多种因素共同作用下关节软骨、软骨下骨、软骨细胞外基质合成、降解过程紊乱所导致的一种慢性炎症疾病，病理改变主要表现为关节软骨退变。研究显示，转化生长因子-β（TGF-β）与IL-1可以调节KOA发病过程中基质金属蛋白酶（MMPs）与其他蛋白水解酶的释放，诱导KOA与关节软骨发生降解[9]。万春飞等[10]报道独活寄生汤能够促进成骨细胞增殖，对骨细胞分化过程产生影响。独活寄生汤还能够增加细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）、细胞周期蛋白依赖性激酶6（CDK6）、细胞周期蛋白D（CyclinD1）表达，下调p16抗癌基因的含量，激活软骨细胞增殖[11]。杨军等[12]研究发现，与常规西药比较，运用独活寄生汤治疗的KOA患者MMP-3、MMP-9、MMP-13表达明显下降，临床症状改善更明显（P < 0.05）。李会婷等[13-14]运用独活寄生汤水提物对KOA软骨细胞模型的研究发现，独活寄生汤水提物能显著上调软骨细胞CDK4、CDK6、CyclinD1表达以及软骨细胞的活性，抑制P21mRNA的释放，200 mg·L-1是其作用最强的使用量。这些研究在一定程度上证实了独活寄生汤在KOA患者治疗中可以通过降低IL-1及相关蛋白酶的表达水平，对软骨细胞MMPs的生成及软骨基质降解过程产生抑制作用。

1.3 抑制软骨细胞凋亡 研究显示，KOA软骨细胞凋亡是由多种细胞因子与不同信号通路协同作用导致的一种极为复杂的信号传导过程。国内外研究认为，参与KOA发病的信号传导通路主要有NO途径、Fas途径，以及胞内磷脂酰肌醇激酶（PI3K）/蛋白激酶（Akt）途径等[15-16]。近年来研究证实，软骨细胞凋亡参与KOA的发展进程，并将抑制软骨细胞凋亡作为治疗KOA的潜在靶点，通过科学、合理的治疗手段抑制软骨细胞凋亡，从而延缓膝骨关节退变。林飞太等[17]研究发现，给予独活寄生汤后KOA模型兔关节退变软骨细胞caveolin-p38MAPK信号通路被激活，并抑制TNF-α、IL-1β等炎性细胞因子与p-p38、caveolin-1相关蛋白的表达。吴广文等[18]在KOA大鼠模型软骨细胞实验中发现，独活寄生汤含药血清能够抑制软骨细胞线粒体凋亡通路，进而对软骨细胞凋亡过程产生抑制作用。另一项研究发现，KOA患者短期服用独活寄生汤可使软骨凋亡基因Bc1-2与促凋亡基因p53的表达被抑制，延缓软骨细胞凋亡进程，达到减轻KOA病情的目的[19]。

2 独活寄生汤治疗KOA临床研究

2.1 单方应用 独活寄生汤以独活、桑寄生共为君药，有祛除下焦及筋骨间风寒湿邪、补肝肾强筋骨之功效，秦艽、防风与牛膝、杜仲为臣药，可助独活、桑寄生止膝骨关节痹痛、强肝肾，以肉桂心、细辛、当归、川芎、芍药、干地黃、甘草、茯苓、人参等共为佐药，发挥散寒通络、养血活血、益气养血之功效，被普遍应用于KOA的临床治疗，并取得较好的疗效。王银丁[20]对34例KOA患者应用内服及外用独活寄生汤进行治疗，结果发现，独活寄生汤治疗的患者膝关节WOMAC评分比塞来昔布胶囊治疗的患者改善更显著（P < 0.05），且无明显药物不良反应，证实内服及外用独活寄生汤治疗KOA可以有效改善患者关节症状。詹宏钢等[21]对42例KOA患者运用独活寄生汤治疗，免疫组化检测显示，患者BMP-2、β-catenin及Wnt-5a水平明显降低，膝关节VAS评分较治疗前显著下降（P < 0.05）。说明独活寄生汤在治疗KOA过程中，可以通过调控Wnt/β-catenin-BMP信号通路、抑制机体相关炎性细胞因子释放等，实现延缓关节软骨退变、改善KOA病情的目的。

2.2 联合应用 临床较多试验研究发现，独活寄生汤联合针刺或其他药物治疗KOA均能获得较好的疗效。方涛[22]以西药塞来昔布为对照，联合应用塞来昔布与独活寄生汤加减治疗KOA，结果显示，联合应用患者临床疗效（87.93%）显著高于单用组（72.41%）（P < 0.05）。张磊等[23-24]研究发现，独活寄生汤联合双醋瑞因或硫酸氨基葡萄糖治疗KOA较单用组能显著改善患者膝骨关节疼痛情况及临床症状，不良反应低。张丽秀等[25]研究发现，对KOA患者运用独活寄生汤内服并辅以针刺昆仑、膝眼、血海、阳陵泉等穴位进行治疗，较单用无敌丹胶囊治疗能明显提高临床疗效（P < 0.05）。

而刘宗文等[26]在对60例KOA患者治疗中，联合治疗组运用膝关节腔内注射玻璃酸钠与独活寄生汤加减治疗，对照组单用膝关节腔内注射玻璃酸钠，发现2组短期疗效差异无统计学意义（P > 0.05），但1年后联合治疗组（86.67%）疗效显著优于对照组（60%），症状改善更明显（P < 0.05）。陈树清等[27]研究发现，独活寄生汤与膝关节腔内注射玻璃酸钠能够显著改善患者膝关节功能、疼痛程度以及生存质量，并显著上调机体血清与关节滑液中脂联素含量（P < 0.05）。临床研究显示，关节腔内注射玻璃酸钠虽能获得较好的短期疗效，但其远期疗效并不明显，患者常需反复注射药物，且无法获得较满意的疗效，而在加服独活寄生汤后显著提高临床疗效，近远期疗效显著，且改善临床症状，具有益气养血、补益肝肾之治病求本之良效[28]。另外，独活寄生汤还可以结合离子导入、运动等方式对KOA进行治疗，均能达到比较满意的疗效[29-30]。上述临床实践均证实，与单独用药比较，独活寄生汤联合针刺或其他药物治疗KOA，在改善患者临床症状、改善机体血液循环以及降低肌肉痉挛程度方面效果更显著，安全性更高，具有较高的临床推广价值。

3 总 结

KOA是临床比较常见的一种老年慢性病，发病早期若未得到有效控制，晚期治疗不能获得满意的疗效，致残率高，严重影响患者生活质量。独活寄生汤是被普遍应用于临床KOA治疗的经典中药方剂，现代文献研究显示，独活寄生汤可以通过对炎性细胞因子进行调控、促进软骨细胞增殖以及调控软骨细胞凋亡等机制获得较好的疗效，同时补肝益肾，祛除风寒湿邪，止膝骨关节痹痛，标本兼治，疗效显著。但临床关于独活寄生汤的研究主要集中于临床观察，针对独活寄生汤治疗KOA的前瞻性研究较少，且对其作用原理、药理机制的文献研究较少。所以，针对独活寄生汤的应用研究，应结合现代多种新兴学科，力求开展更严谨、多层次前瞻性研究，深化独活寄生汤的药理机制及原理，为临床治疗KOA提供更全面的指导依据。

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