Elotuzumab治疗复发难治性多发性骨髓瘤的研究进展

苑冬阳，廖爱军

中国医科大学附属盛京医院血液科，辽宁 沈阳1100200

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，其恶性程度在很多国家居血液系统恶性肿瘤的第2位[1]，至今无法治愈。随着蛋白酶体抑制剂（proteasome inhibitor，PI）及免疫调节剂（immunomodulatory drug，IMiD）的出现，MM患者的生存期明显延长[2-4]，但患者最终都会出现耐药，PI和IMiD难治的MM患者的中位生存期（median overall survival，mOS）仅为9个月，中位无事件生存期（event free survival，EFS）为5个月[5]。基于目前的临床现状，近年来开发了许多具有不同作用机制的新药，包括新一代的PI、IMiD、单克隆抗体、组蛋白脱乙酰酶抑制剂（histone deacetylase inhibitor，HDACI），以及一些如信号转导调节剂、纺锤体驱动蛋白抑制剂和核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）通路阻断药等靶向药物[6-8]。

Elotuzumab是一种单克隆抗体，靶向作用于SLAMF7蛋白，2014年5月被美国食品药品监督管理局（FDA）评为治疗MM的“突破性疗法”，2015年11月获FDA批准用于治疗复发难治性MM，2016年5月获欧盟药品局批准用于治疗复发难治性 MM（relapsed and refractory MM，RRMM）[9]。SLAMF7蛋白，也称为CD2亚基1（CD2 subunit 1，CS1），是细胞表面受体和信号转导淋巴细胞激活分 子（signaling lymphocytic activation molecule，SLAM）家族成员[10]。Hsi等[11]已证实在自然杀伤（natural killer，NK）细胞、NK样T细胞、CD8+T细胞、活化的单核细胞和树突状细胞表面均表达SLAMF7。研究发现正常浆细胞和MM细胞表面表达更高水平的SLAMF7，正常组织及各种实体瘤细胞表面则不表达，因此SLAMF7抗体被认为是治疗MM的新方向。SLAMF7在正常组织中表达受限，SLAMF7抗体不会对正常组织造成破坏，因此其具有较好的耐受性[12]。Hsi等[11]开发了一组鼠类和人源化单克隆抗体作用于MM细胞表面的SLAMF7受体，证实SLAMF7单抗可以作为治疗MM的新的靶向药物。本文旨在综述Elotuzumab抗MM的作用机制及临床应用。

1 Elotuzumab的作用机制

Elotuzumab是一种人源化免疫球蛋白Gκ（immunoglobulin Gκ，IgGκ）抗体，其靶向结合细胞表面的SLAMF7，不与SLAM家族的其他成员相互作用。NK细胞是骨髓衍生的淋巴细胞，在抗肿瘤、抗感染和免疫调节中发挥重要的作用。NK细胞通过天然的细胞毒性和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）识别并破坏靶细胞[13]。NK细胞也通过分泌细胞因子如干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）调节其他免疫细胞[14]。

Elotuzumab对MM细胞的作用可概括为以下4点：①Elotuzumab表面抗原结合片段（fragment of antigen binding，Fab）可结合NK细胞上的SLAMF7受体，通过使酪氨酸281（tyrosine 281，Y281）和酪氨酸261（tyrosine 261，Y261）磷酸化，诱导尤因肉瘤相关转录物-2（Ewing’s sarcoma-associated transcript-2，EAT-2）与磷脂酶C和磷脂酰肌醇-3-激酶相互作用，从而激活NK细胞，使NK细胞活化，直接增强NK细胞对MM细胞的毒性[15-16]，由于MM细胞中EAT-2缺失，所以Elotuzumab不会引起MM细胞的活化。②Elotuzumab表面的Fab片段与MM细胞上的SLAMF7受体结合，这一过程称为细胞标记，Elotuzumab表面的可结晶片段（crystallizable fragment，Fc）可以结合 NK细胞上的 Fc受体（CD16），通过介导ADCC杀死被标记的MM细胞[11-12]。③Elotuzumab还可结合MM细胞上的SLAMF7，抑制MM细胞与骨髓基质细胞（bone marrow stromal cell，BMSC）相互作用，防止MM细胞与BMSC黏附，从而抑制MM细胞生长[12]。④Elotuzumab可诱导体内巨噬细胞活化，通过介导抗体依赖性细胞的吞噬作用，从而杀死MM细胞[17]。

2 Elotuzumab的临床应用

2.1 Elotuzumab单药治疗

Zonder等[18]首先进行了一项多中心、开放、剂量递增的Ⅰ期研究，也是首次进行Elotuzumab人体研究，旨在评估Elotuzumab单药治疗MM的安全性及耐受性，共纳入35例RRMM患者。结果显示9例患者病情稳定，疗效并不显著；30例患者出现了不良反应，最常见的不良反应包括寒战、疲劳、发热、咳嗽、头痛、贫血、恶心和背部疼痛。不良反应程度主要为轻度至中度，考虑相关不良反应与输液有关，临床上可以用激素、抗组胺药物和对乙酰氨基酚进行预防，Eotuzumab良好的耐受性为联合用药研究奠定了基础。

2.2 Elotuzumab与其他药物联合治疗

2.2.1 Elotuzumab联合硼替佐米治疗 Jakubowiak等[19]开展了一项多中心、开放、剂量递增的Ⅰ期研究，评估Elotuzumab联合硼替佐米治疗RRMM患者的最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD）、安全性和疗效。纳入28例患者，既往接受治疗的中位次数为2次，分别在每个周期的第1天和第11天静脉滴注Elotuzumab，治疗4个周期，1个周期为21天，每个周期剂量递增，分别为2.5、5.0、10.0、20.0 mg/kg；第1、4、8、11天静脉注射硼替佐米1.3 mg/m2，使用3+3剂量递增设计法。接受4个周期治疗后疾病稳定或病情好转的患者继续接受治疗。结果显示患者的客观缓解率（objective response rate，ORR）为48%，硼替佐米难治的3例患者中有2例患者在加用Elotuzumab后获得部分缓解（partial response，PR）及完全缓解（complete response，CR）；中位疾病进展时间（median time to progress，mTTP）为9.46个月，在应用最大计划剂量20.0 mg/kg时未达到MTD，最常见的3～4级不良反应为淋巴细胞减少（25%）和疲劳（14%）。

2.2.2 Elotuzumab联合硼替佐米、地塞米松治疗基于Ⅰ期研究结果，Jakubowiak等[20]随后进行了随机的Ⅱ期研究，纳入RRMM患者152例（中位年龄为65岁），既往接受1～3次相关治疗，随机分为EBD组（Elotuzumab+硼替佐米+地塞米松）77例和BD组（硼替佐米+地塞米松）75例。分别采用EBD方案和BD方案治疗直至疾病进展或患者无法耐受。结果显示EBD组和BD组患者的中位无进展生存期（median progression free survival，mPFS）分别为9.7个月和6.9个月，但差异无统计学意义（P=0.09）；与BD组患者比较，EBD组患者疾病进展或死亡的风险降低了28%；EBD组和BD组患者的ORR分别为66%和63%，但EBD组患者获得非常好的部分缓解（very good partial response，VGPR）及CR的患者多于BD组（36%vs 27%）；与BD组患者相比，EBD组患者未发生其他的严重不良反应。

2.2.3 Elotuzumab联合沙利度胺、地塞米松治疗Mateos等[21]进行了一项Ⅱ期研究，评估了Elotuzumab 10 mg/kg联合沙利度胺50～200 mg和地塞米松40 mg（含或不含环磷酰胺50 mg）的安全性和耐受性，共纳入40例RRMM患者，28天为1个治疗周期，治疗持续至疾病进展或患者不可耐受。患者在第5个治疗周期结束时未达PR或在第2个周期至第5个周期时出现疾病进展则将环磷酰胺加入治疗方案中。结果显示患者的ORR为38%，中位PFS为3.9个月，mOS为16.3个月，1年生存率为63%。最常见的非血液性不良反应包括虚弱（35%）和外周性水肿（25%），其中，26例（65%）患者因不良反应而减少药物剂量或停药，但均与Elotuzumab无关，再次验证了Elotuzumab在RRMM的联合治疗中具有良好的耐受性。

2.2.4 Elotuzumab联合来那度胺、地塞米松治疗Lonial等[22]开展的Ⅰ期试验研究采用ERD方案（剂量递增的Elotuzumab联合来那度胺和地塞米松）治疗29例RRMM患者，中位年龄为60岁。在应用最大计划剂量20 mg/kg的Elotuzumab时仍未达到MTD，4%的患者获得CR，29%的患者获得VGPR，50%的患者获得PR。6例既往来那度胺难治的患者中，2例（33%）获得PR及以上；16例既往沙利度胺难治的患者中，15例（94%）获得PR及以上；20例既往硼替佐米难治的患者中，15例（75%）获得PR及以上。89%的患者出现至少1次输液反应，程度多为1～2级。

在Richardson等[23]的Ⅱ期研究中，将73例RRMM患者（中位年龄为63岁）随机分为Elotuzumab 10 mg/kg组36例和Elotuzumab 20 mg/kg组37例，两组均联合来那度胺和低剂量地塞米松进行治疗。结果显示总ORR为84%（Elotuzumab 10 mg/kg组为92%，Elotuzumab 20 mg/kg组为76%），中位PFS为29个月（Elotuzumab 10 mg/kg组为32个月，Elotuzumab 20 mg/kg组为25个月）。因此，研究者认为在使用Elotuzumab与来那度胺、地塞米松联合治疗时，选择Elotuzumab 10 mg/kg的治疗效果优于Elotuzumab 20 mg/kg。

Lonial等[24]开展的Ⅲ期试验共纳入646例RRMM患者，随机分为ERD组（Elotuzumab联合来那度胺、地塞米松）321例和RD组（来那度胺联合地塞米松）325例。结果显示，ERD组与RD组患者的ORR分别为79%和66%（P＜0.01）；ERD组与RD组患者的中位PFS分别为19.4个月和14.9个月（P＜0.01）；ERD组患者中28%的患者获得VGPR，RD组患者中21%的患者获得VGPR。与RD组患者比较，ERD组患者疾病进展或死亡的风险减少了30%。ERD组患者最常见的3～4级不良反应是中性粒细胞和淋巴细胞减少，与RD组患者比较，ERD组患者未发生其他的不良反应。而Balasa等[25]的研究发现，Elotuzumab联合来那度胺治疗可促进白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）及TNF-α的分泌，明显增强NK细胞抗骨髓瘤细胞的活性，这与Elotuzumab联合来那度胺治疗RRMM可以获得更好的疗效有关。

3 小结与展望

Elotuzumab可以结合MM细胞、NK细胞和巨噬细胞表面的SLAMF7，发挥靶向抗骨髓瘤效应。上述临床研究证明Elotuzumab单药治疗RRMM作用有限，但与PI和IMiD尤其是联合来那度胺治疗RRMM时具有明显的疗效和较好的安全性。尽管新药的出现在RRMM的治疗方面取得了重大进展，但如何在联合用药治疗中保持MM患者生活质量的同时延长生存期仍是一个挑战，还需要进行更广泛的临床研究。