Ⅲ A（N2）期非小细胞肺癌术后不良预后影响因素及术后辅助治疗的研究进展

景子涵，车德海，于雁

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院呼吸综合治疗科，哈尔滨1500000

目前，肺癌的发病率和病死率均居中国恶性肿瘤的第1位，且均呈逐年上升趋势。由于肺癌的早期症状不明显，临床发现和诊断较为困难，仅有约20%的患者在确诊时可行手术切除，但预后不佳。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌的75%～85%[1]，而ⅢA（N2）期NSCLC因其高度异质性而成为肺癌多学科综合治疗的研究热点。完整切除术是临床治疗ⅢA（N2）期NSCLC的首选治疗方式，但单纯手术后患者的5年生存率仅为20%～35%，且术后易复发或死亡[2]。究其原因主要是因为肿瘤组织在早期极易发生微转移，形成亚临床病灶，且不易被发现，而TNM分期、淋巴结转移状态、术后辅助治疗等同样影响患者的预后。因此，术后辅助治疗在预防和控制ⅢA（N2）期NSCLC患者的复发和转移中显得尤为重要。术后化疗、放疗、同步放化疗、靶向治疗等为目前临床常见的ⅢA（N2）期NSCLC的术后辅助治疗方法。本文针对近年来以无病生存期或总生存期为主要研究指标的国内外文献进行深入研究和探讨，旨在为预防和控制ⅢA（N2）期NSCLC术后复发和转移的辅助治疗提供强有力的证据。

1 Ⅲ A（N2）期NSCLC术后患者预后影响因素

ⅢA（N2）期NSCLC具有高度异质性，约占NSCLC的35%，手术治疗为其首选的治疗方式，但术后患者的5年生存率较低[3-6]。目前，ⅢA（N2）期NSCLC术后患者预后的影响因素尚未明确。杨合利等[7]对121例行手术切除的ⅢA（N2）期NSCLC患者的生存情况进行研究，结果发现单站N2患者的5年生存率为58.3%，明显高于多站N2患者的25.5%（P=0.001）。提示N2淋巴结转移状态与行手术切除的ⅢA（N2）期NSCLC患者的预后有着密切的联系。

侯智亮[8]单中心回顾性分析了98例行根治性手术切除的ⅢA（N2）期NSCLC患者的生存情况，结果显示T1期患者的5年生存率为40.5%，高于T3期患者的12.2%（P＜0.05）。表明T分期可能与ⅢA（N2）期NSCLC术后患者的预后有关，其中T分期越低，患者的预后越好。多项研究提示，行完全切除术的ⅢA（N2）期NSCLC患者的预后与T分期密切相关。

杨锫等[9]对195例行手术治疗的ⅢA（N2）期NSCLC患者进行研究，结果发现肿瘤体积＜3 cm3的ⅢA（N2）期NSCLC术后患者的5年生存率为26.0%，明显高于肿瘤体积≥3 cm3患者的11.0%，差异有统计学意义（P＜0.01）。表明肿瘤体积≥3 cm3的ⅢA（N2）期NSCLC患者的术后死亡风险明显高于肿瘤体积＜3 cm3的患者。单变量分析结果显示，肿瘤体积对ⅢA（N2）期NSCLC术后患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）有明显影响。究其原因可能为肿瘤体积较大的ⅢA（N2）期NSCLC患者术后更易出现局部复发和淋巴结转移，提示肿瘤体积对ⅢA（N2）期NSCLC术后患者的预后具有重要意义。该研究还指出，N2包膜完整的ⅢA（N2）期NSCLC术后患者的5年生存率为24.0%，高于N2包膜不完整患者的9.1%（P＜0.05）。因而，对于ⅢA（N2）期NSCLC术后患者而言，完整的淋巴结包膜可以减少肿瘤细胞扩散的概率，降低转移风险。

上述研究表明，ⅢA（N2）期NSCLC是一种局部进展期疾病，具有高度异质性，术后患者的5年生存率较低，且预后不佳；而N2淋巴结转移状态、T分期、肿瘤大小、N2包膜的完整性与ⅢA（N2）期NSCLC术后患者的预后有关。因此，针对ⅢA（N2）期NSCLC患者，应在尽可能完整地切除病灶的前提下，采用化疗、放疗、靶向治疗等综合治疗，以减少肿瘤病灶的复发和转移，从而延长患者的生存时间。

2 术后辅助治疗

2.1 术后化疗

相关研究表明，80%的ⅢA期NSCLC患者在确诊时便已出现淋巴结转移和外周血微转移，从而增加了患者术后死亡的风险[10]，而术后化疗可以在某种程度上杀灭术后残留的微小转移灶和亚临床病灶，从而降低复发和转移的风险。目前，国际上已有多个大样本Ⅲ期临床试验的亚组分析表明，术后化疗可以使ⅢA（N2）期NSCLC患者获益，肯定了术后辅助化疗对ⅢA（N2）期NSCLC的治疗价值。

2004年，国际肺癌辅助治疗协作组在美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会上提出，国际肺癌辅助化疗试验是NSCLC术后化疗研究中规模最大的临床试验[11]。该试验共纳入1867例Ⅰ～Ⅲ期NSCLC术后患者，其中ⅢA（N2）期NSCLC术后患者479例。该研究结果显示，术后化疗组患者的5年生存率为44.5%，高于单纯手术组患者的40.4%[风险比（hazard ratio，HR）=0.86，95%CI：0.79～0.98，P＜0.05）]，且术后化疗组患者的5年无病生存率高于单纯手术组患者（39.4%vs 34.3%），差异有统计学意义（HR=0.83，95%CI：0.74～0.94，P＜0.03）。亚组分析结果表明，术后联合化疗同样可以延长接受完全切除术治疗的ⅢA（N2）期NSCLC患者的生存期。该研究结果不仅开创了ⅢA（N2）期NSCLC术后辅助治疗的新时代，更奠定了术后化疗在NSCLC治疗中的重要地位。随后，在2006年的ASCO年会上提出的诺维本辅助化疗的国际试验纳入了224例ⅢA（N2）期NSCLC患者术后患者，试验结果与上述研究结果类似，同样也证明了术后化疗在ⅢA（N2）期NSCLC患者辅助治疗中的作用，但该试验表明Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者获益更明显[12]。上述临床研究均奠定了化疗在ⅢA期NSCLC术后患者综合治疗中的地位。

近年来，中国也相继报道了术后化疗对ⅢA（N2）期NSCLC患者的重要作用。孙海波等[13]析了150例ⅢA（N2）期NSCLC患者完全切除术后的辅助治疗情况，结果显示术后化疗组患者的无病生存时间为32个月，长于对照组（单纯手术组）患者的20个月（P=0.020）；术后化疗组患者的中位生存时间为33个月，长于对照组患者的24个月（P=0.037）。表明辅助化疗可以延长ⅢA（N2）期

2.2 术后放疗

ⅢA（N2）期NSCLC患者接受术后化疗后，其局部或区域复发率仍较高。相关研究表明，术后放疗（post-operative radiotherapy，PORT）可以降低ⅢA（N2）期NSCLC术后患者的局部复发率，提高患者的生存率[14]。但目前对于R0切除术后ⅢA（N2）期NSCLC患者行术后放疗仍存在争议。

1998年，术后辅助放疗荟萃分析研究组合并分析了9个随机对照研究共2128例患者的生存结果，并发表了当时规模最大的一项关于探索NSCLC术后放疗价值的荟萃分析[15]，结果显示术后放疗并不能够提高Ⅰ～Ⅲ期NSCLC患者的总生存率，对于Ⅰ、Ⅱ期NSCLC患者，术后辅助放疗的不良反应明显；但对于ⅢA（N2）期NSCLC患者来说，术后辅助放疗能明显加强肿瘤的局部控制，存在提高患者总生存率的趋势，但差异无统计学意义（P＞0.05）。因此，当时的临床试验并不主张对ⅢA（N2）期NSCLC患者行常规术后辅助放疗。分析该研究，其不乏很多缺陷，如纳入患者的分期不明确、研究时间跨度较大、当时的放疗设备及技术落后等。

随着放疗设施的改良和放疗技术的进步，ⅢA（N2）期NSCLC术后放疗再次成为研究热点。Lally等[16]回顾性分析了SEER（Surveillance，Epidemiology and End Results）数据库中1988—2002年的7465例NSCLC患者的临床资料，结果提示与未接受术后放疗的患者比较，术后放疗可使ⅢA（N2）期NSCLC患者的5年生存率提高7%（20%vs 27%），差异有统计学意义（P＜0.05）。耶鲁医学院肿瘤中心的一项关于30 552例行R0切除术的Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者的回顾性研究表明，术后放疗组中N0期、N1期患者的5年生存率均低于术后未放疗组对应分期患者（N0期：48.0%vs 37.7%，P＜0.01；N1期：39.4%vs 34.8%，P＜0.01），差异均有统计学意义；ⅢA（N2）期NSCLC术后放疗组患者的5年生存率为34.1%，明显高于术后未放疗组患者的27.8%，差异有统计学意义（P＜0.01）[17]。Kim等[18]收集了219例术后病理明确为N2期的NSCLC患者，中位随访时间为48个月，结果提示手术联合放疗组患者的局部复发率低于单纯手术组患者（P＜0.05）。NSCLC术后患者的无病生存期和总生存期。

目前，术后辅助化疗治疗ⅢA（N2）期NSCLC患者的疗效已被许多大型、随机、Ⅲ期临床研究肯定，但同时也面临一系列问题，如出现严重的化疗相关不良反应（胃肠道反应、骨髓抑制等）、患者生存质量下降、总生存率提升幅度受限等。因此，针对NSCLC术后辅助化疗，还应进一步寻找不良反应轻、经济且治疗效果佳的药物。

2.3 术后放疗联合化疗

刘翼等[19]对126例接受术后辅助治疗的ⅢA（N2）期NSCLC患者的生存情况进行分析，结果显示术后序贯放化疗组和术后化疗组患者的1年生存率分别为88.5%、81.2%，3年生存率分别为39.9%、28.5%，5年生存率分别为20.0%、13.5%，术后化疗组患者的中位生存期为22.4个月，短于术后序贯放化疗组患者的32.8个月，差异有统计学意义（P=0.033）；术后序贯放化疗组和术后化疗组患者出现局部复发的中位时间分别为17.0个月和9.6个月，差异有统计学意义（P=0.001），表明术后序贯放化疗可以提高ⅢA（N2）期NSCLC患者的生存率，降低局部复发率。Lei等[20]进行的一项荟萃分析结果显示，接受术后序贯放化疗治疗的ⅢA（N2）期NSCLC患者的总生存时间长于接受术后单纯化疗的患者，差异有统计学意义（HR=0.87，95%CI：0.79～0.96，P=0.006）。

李继泉和崔李平[21]的一项关于ⅢA（N2）期NSCLC患者术后治疗模式的研究表明，术后同步放化疗组患者的2年局部控制率高于术后序贯放化疗组，PFS长于术后序贯放化疗组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。术后同步放化疗组患者的1、3年生存率分别为89.5%、47.4%，均高于术后序贯放化疗组患者的1、3年生存率（71.1%、21.1%），差异均有统计学意义（P＜0.05），提示术后同步放化疗治疗ⅢA（N2）期NSCLC患者的疗效优于术后序贯放化疗。Sun等[22]研究发现，术后同步放化疗组和术后序贯放化疗组ⅢA（N2）期NSCLC患者的中位无病生存期比较，差异无统计学意义（P＞0.05），表明术后同步放化疗并不能明显延长患者的无病生存期。

目前，临床对于ⅢA（N2）期NSCLC患者行术后同步放化疗仍存在分歧，故有待大样本前瞻性临床试验来进一步明确术后辅助同步放化疗的价值。在实际的临床工作中，应根据患者的身体状况、对不良反应的耐受情况等因素选择术后化疗和放疗的顺序。

2.4 术后靶向治疗

目前，运用现代放疗技术可使ⅢA（N2）期NSCLC术后患者生存获益，尤其存在多站纵隔淋巴结转移等预后不良因素时应主张术后放疗，但不推荐术后单纯放疗。随着放疗技术的不断发展，需要前瞻性多中心随机对照临床试验进一步确定术后辅助放疗的价值。

迄今为止，肿瘤已进入精准治疗时代，肺癌更是迈向了表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变阶段，随着EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）疗效的日益显著，更是提出了TKI用于ⅢA（N2）期NSCLC患者术后治疗的设想，但专家对此争论不一。

Kelly等[23]进行的RADIANT试验纳入了973例EGFR基因突变的ⅠB～ⅢA期NSCLC术后患者，结果表明，TKI组和安慰剂组患者的中位无病生存期分别为46.4、28.5个月，差异有统计学意义（HR=0.61，95%CI：0.384～0.981，P=0.0391）。但是在N2淋巴结阳性亚组分析中，两组的PFS未见明显差异。

2017年ASCO上提出的ADJUVANT研究将纳入的EGFR基因突变的Ⅱ～ⅢA期NSCLC术后患者随机分为吉非替尼组和化疗组，结果显示吉非替尼组患者的中位无病生存期为28.7个月，化疗组患者的中位无病生存期为18.0个月，差异有统计学意义（P＜0.05），提示术后辅助吉非替尼治疗可以延长EGFR基因突变的Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者的PFS，但吉非替尼组患者的治疗费用高于化疗组，且治疗时间长于化疗组，并且以ⅢA（N2）期NSCLC为亚组进行分析发现，吉非替尼组ⅢA（N2）期NSCLC术后患者的无病生存期明显长于化疗组同期患者（P=0.0032）[24]。

鉴于靶向药物在EGFR基因突变阳性的NSCLC术后患者中的临床疗效尚有争议，具体用药时间、服用剂量、停药时间等也不确定，故在第12届“中国肺癌高峰论坛”上，专家组就术后靶向治疗达成共识：在没有显著获益的情况下，目前TKI的安全性不支持长期辅助用药（共识级别：2A）[25]。因此，对于行完全切除术的EGFR基因突变的ⅢA（N2）期NSCLC患者术后辅助靶向治疗需要更多的随机对照研究提供有力证据。

随着肿瘤生物学的发展，肺癌的综合治疗不仅局限于对病灶的治疗，还涉及对肿瘤微环境和肿瘤新生血管的治疗。在肿瘤的微环境中，新生血管为肿瘤的发生、发展提供了营养等有利条件，因此以抑制血管生成为靶点的靶向治疗成为抗肿瘤治疗的有效方法之一。其中，抗血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）单克隆抗体-贝伐珠单抗在治疗晚期非鳞状NSCLC上更是得到了美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）、ASCO及欧洲肿瘤内科会议[26-28]的一致推荐，但对于术后接受抗血管生成药物治疗仍存在争议。Wakelee等[29]研究提示，对于ⅠB～ⅢA期NSCLC行完全切除术的患者，贝伐单抗联合化疗并不能延长患者的总生存时间。同年，在《Oncotarget》上报道的一项来自多中心的关于ⅢA期NSCLC术后单纯化疗与重组人血管内皮抑制素（恩度）联合化疗的Ⅲ期临床试验表明，术后单纯化疗组与术后恩度联合化疗组患者的无病生存期比较，差异无统计学意义（P＞0.05）[30]。

尽管国内外多项权威指南均推荐血管靶向药物联合一线化疗药物用于治疗晚期非鳞状NSCLC，但在ⅢA（N2）期NSCLC术后能否发挥抗血管生成药物的潜力仍需更多的临床试验数据支持。

3 小结与展望

综上所述，ⅢA（N2）期NSCLC的异质性强，即便手术后，其N2淋巴结转移状态、T分期、肿瘤大小、N2包膜的完整性等因素仍影响患者预后，故需要通过术后辅助放化疗、靶向治疗等对肿瘤的复发及转移进行预防，但同步放化疗、靶向治疗用于术后辅助治疗的前景尚未明确，抗血管生成药物尚未在术后辅助治疗中有显著疗效，因此，对于术后同步放化疗能否延长ⅢA（N2）期NSCLC患者的生存期、术后应用靶向药物能否在ⅢA（N2）期NSCLC患者术后治疗中取得优势及靶向药物的应用有效时间、停药时间、耐药后处理等问题，还需未来更多的大样本研究数据提供依据。