节拍化疗在晚期非小细胞肺癌治疗中的研究进展

冯宇，胡兴胜

国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科，北京 100021

肺癌是全球范围内发病率和病死率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）约占全部肺癌类型的80%。目前，化疗仍然是晚期无敏感基因突变的NSCLC患者的首选治疗方案。化疗可延长晚期NSCLC患者的生存期，提高其1年生存率，但仅美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况（performance status，PS）评分0～2分的患者可获得生存获益，而PS评分3～4分的患者不能从细胞毒性药物化疗中获益[1]。彻底清除肿瘤细胞可治愈晚期NSCLC，但难以实现，NSCLC的治疗已从彻底清除肿瘤细胞逐渐转变为提高临床疗效、降低不良反应和提高生活质量等方面。靶向治疗虽然在一定程度上提高了抗肿瘤治疗的临床疗效，但仅小部分基因检测阳性的患者能从中获益，因此，化疗仍然是NSCLC治疗的基石。常规化疗，即最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD）化疗，指利用细胞毒性药物直接杀伤肿瘤细胞，但MTD化疗对所有处于增殖期的细胞均具有杀伤作用，不良反应明显，患者的依从性较差，因此，寻找一种特异度高、不良反应轻微的化疗方法势在必行。

2000年，节拍化疗的概念应运而生。节拍化疗是以肿瘤组织内增殖的血管内皮细胞和基质细胞为靶点，通过相对低剂量、频繁地应用细胞毒性药物，使化疗药物的血药浓度能够长时间维持在相对较低剂量但仍具有抗肿瘤活性，既可延长药物作用时间，又可减轻药物的不良反应。2000年，Browder等[2]在动物实验中首次发现，在较低剂量和较高频率的给药模式下，化疗药物可促进肿瘤组织中的血管内皮细胞凋亡，即使肿瘤细胞已对该化疗药物耐药，也可达到减瘤的目的。Klement等[3]研究也显示，持续低剂量地应用长春花碱可抑制肿瘤血管生成，从而减小肿瘤病灶。由于节拍化疗采用的化疗药物剂量较小（通常为常规剂量的1/10～1/3），并采用较频繁的给药方式来抑制肿瘤血管生成，因此，节拍化疗也称为抗肿瘤血管生成化疗。

1 节拍化疗的作用机制

研究显示，节拍化疗通过抑制内皮细胞的迁移、诱导活化的内皮细胞凋亡、促进内源性抗血管生成因子血小板应答蛋白1（thrombospondin 1，TSP1）的表达，影响肿瘤血管内皮细胞的增殖[4]。在肿瘤血管生成的过程中，血管内皮细胞也呈增殖状态，但增殖的频率与肿瘤细胞相比较低，传统化疗对低频率增殖分化的血管内皮细胞的杀伤作用较微弱，而节拍化疗可使化疗药物以较低的剂量持续作用于缓慢增殖的肿瘤组织血管内皮细胞。相关研究发现，环磷酰胺、依托泊苷等化疗药物以节拍化疗的形式给药，可以降低循环内皮细胞和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，值得注意的是，采用节拍化疗给药的患者即使已经停药12个月以上，其体内的循环内皮细胞及VEGF仍维持在一个相对较低的水平[5]。

此外，节拍化疗还可以通过影响肿瘤细胞及肿瘤微环境发挥抗肿瘤效应。少数增殖能力较强的肿瘤细胞称为肿瘤干细胞，但肿瘤干细胞一般增殖速度较缓慢，对传统的化疗和（或）放疗耐药[6]，是促进肿瘤不断进展的重要原因。动物模型研究发现，环磷酰胺节拍化疗可减少胰腺癌移植瘤模型中的 CD133+前体细胞和 CD133+、CD44+、CD24+肿瘤干细胞数，表明节拍化疗有助于减少肿瘤干细胞数[7]。NSCLC组织中也存在一定比例的肿瘤干细胞，且其表达水平与肿瘤组织分化程度、淋巴结转移情况明显相关，即分化程度越差、有淋巴结转移的NSCLC患者，CD133+肿瘤干细胞的表达水平越高[8]。基于肿瘤干细胞对传统化疗药物天然耐药的特点，CD133+肿瘤干细胞高表达的NSCLC患者可能会受益于节拍化疗。

节拍化疗可通过减少调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）数和抑制其功能来增强抗肿瘤作用。Treg细胞可表达细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA4）来抑制细胞特异性免疫应答，因此，清除肿瘤患者微环境中的Treg细胞对于抗肿瘤治疗至关重要。Banissi等[9]通过比较低剂量替莫唑胺节拍化疗方案（每天0.5 mg/kg或2 mg/kg，均持续治疗21天）和高剂量替莫唑胺传统化疗方案（每天30 mg/kg，持续治疗5天；每天10 mg/kg，持续治疗21天）对替莫唑胺耐药鼠胶质瘤模型中Treg细胞数的影响，结果显示，低剂量替莫唑胺节拍化疗方案可明显减少Treg或CD4+细胞数。这可能是因为节拍化疗将化疗药物以较低的剂量持续或节拍用于晚期肿瘤患者，从而选择性地抑制Treg细胞，而不影响其他细胞，且由于Treg细胞内的腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）水平明显低于普通T细胞和其他的细胞，因此，细胞内低浓度的ATP可抑制谷胱甘肽的合成，降低Treg细胞解毒功能，提高Treg细胞对低剂量节拍化疗药物的敏感性[10]。

2 节拍化疗的临床应用

目前，节拍化疗主要用于晚期NSCLC二线及以上的治疗，晚期NSCLC二线治疗药物包括多西紫杉醇、培美曲塞及表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）-酪氨酸激酶抑制药（tyrosine kinase inhibitor，TKI），三线治疗包括单药化疗、EGFR-TKI和参加临床试验。因此，一线治疗失败的晚期NSCLC患者，可供选择的其他治疗方案极有限，且二线、三线化疗临床疗效较差，生存获益不明显。一系列相关研究结果显示，一线化疗失败且基因突变阴性的NSCLC患者，传统二线及以上治疗方案的临床反应率为7%～9%，中位无进展生存期（progression free survival，PFS）为2～3个月，中位总生存期（overall survival，OS）为5～8个月，1年生存率为19%～37%[11-13]。节拍化疗的出现为一线治疗失败的晚期NSCLC患者提供了一种切实有效的解决方案。目前，节拍化疗的临床应用主要包括单药节拍化疗、多药节拍化疗、双药节拍化疗联合抗肿瘤血管生成药和TKI靶向药联合节拍化疗共4种化疗方案。

2.1 单药节拍化疗

Kontopodis等[14]将口服长春瑞滨单药节拍化疗（每次50 mg，每周3次，每个疗程28天）用于一线治疗失败的46例晚期NSCLC患者，结果发现，5例患者达到部分缓解，9例患者达到疾病稳定，客观缓解率（objective response rate，ORR）为10.9%，疾病控制率（disease control rate，DCR）为30.4%，中位肿瘤进展时间为2.2个月，中位OS为9.4个月，1年生存率为30.1%。Bilir等[15]采用长春瑞滨单药节拍化疗治疗35例老年（65～86岁）且体力状况较差（ECOG-PS评分为2分）不适合接受传统化疗的晚期NSCLC患者，结果发现，其中9例患者达到部分缓解，15例患者达到疾病稳定，临床总反应率为26%，DCR高达69%，1年和2年生存率分别为34%和8%，中位PFS和OS分别为4个月和7个月；此外，所有患者未发生治疗相关的死亡事件，且仅有1例患者因发生3级乏力和腹泻需住院治疗。表明节拍化疗可为无合适的靶向药又不能耐受传统化疗的患者提供一种安全且有效的治疗方案。Tandon等[16]回顾性分析每周接受紫杉醇节拍化疗的100例经治或复发且一般状态较差的晚期转移性NSCLC患者，结果显示，仅3例患者达到了完全缓解，34例部分缓解，35例疾病稳定，ORR为37%，DCR为72%，中位PFS和OS分别达5个月和12个月。研究显示，单药替莫唑胺及单药多西他赛节拍化疗治疗一线治疗失败的晚期NSCLC患者的临床疗效差强人意[17-18]。上述研究表明每周紫杉醇节拍化疗方案治疗晚期NSCLC患者可能前景更广阔。

2.2 多药节拍化疗

多项研究已证实单药节拍化疗具有良好的抗肿瘤作用，多药节拍化疗理论上可进一步提高抗肿瘤效果，但多药化疗方案的耐受性仍需进一步探讨，这是因为化疗方案的耐受性可直接影响患者的依从性，而患者的依从性还可反向影响其化疗效果。Correale等[19]探讨每周顺铂联合依托泊苷节拍化疗治疗31例晚期NSCLC患者的疗效与安全性，结果显示，2例患者达到完全缓解，12例部分缓解，4例疾病稳定，ORR为45.2%，DCR达58.1%；3级中性粒细胞减少和贫血是最常见的不良反应，3例患者分别于治疗的第2、3、6周死于肺栓塞，表明多药节拍化疗的临床疗效较好，且安全性良好。

2.3 双药节拍化疗联合抗肿瘤血管生成药

节拍化疗的本质是作用于肿瘤血管内皮细胞从而发挥抗血管生成作用，双药节拍化疗联合抗肿瘤血管生成药能否进一步提高临床疗效尚需探讨。一项研究探讨紫杉醇和吉西他滨双药节拍化疗联合贝伐珠单抗治疗晚期NSCLC患者的疗效与不良反应，结果显示，ORR为56%，中位PFS为8.5个月，中位OS甚至达到了25.5个月，且不良反应完全可以耐受，但该研究是将双药节拍化疗联合抗肿瘤血管生成药作为了一线治疗方案[20]。众所周知，目前节拍化疗在临床实践中更多的是作为二线及以上治疗方案，该研究虽不足以挑战晚期NSCLC的标准一线治疗方案，但至少为临床提供了一个新的方向，即对于体力状况较差，不能耐受常规化疗且无合适靶向药物治疗的NSCLC患者，可以考虑双药节拍化疗联合抗肿瘤血管生成药的治疗方案，但仍需进一步大样本量、多中心的临床研究验证，从而为抗肿瘤治疗开辟更多的新方案。

2.4 TKI靶向药联合节拍化疗

由于潜在的抗肿瘤血管生成活性，替加氟/尿嘧啶更适合以节拍化疗的方式给药。Chen等[21]比较吉非替尼联合或不联合替加氟/尿嘧啶节拍化疗治疗一线治疗失败的晚期NSCLC的临床疗效，结果显示，吉非替尼联合替加氟/尿嘧啶节拍化疗组患者的1年无进展生存率为36.7%，高于吉非替尼单药组患者的18.0%；进一步筛选EGFR敏感基因突变的患者，发现吉非替尼联合替加氟/尿嘧啶节拍化疗可明显延长有EGFR敏感基因突变患者的PFS（吉非替尼联合替加氟/尿嘧啶组11.8个月，吉非替尼单药组2.8个月）和中位OS（吉非替尼联合替加氟/尿嘧啶组23.6个月，吉非替尼单药组18.3个月）。表明有EGFR敏感基因突变的患者可应用靶向药联合节拍化疗，以进一步增强药物的抗肿瘤效应。

3 小结

综上所述，节拍化疗作为晚期NSCLC患者二线及二线以上治疗方案有一定的临床疗效，与传统的化疗方案相比，更适合高龄或体力状况较差的晚期NSCLC患者。节拍化疗具有多重抗肿瘤作用，且与传统化疗的耐药机制不同，因此，肿瘤患者在以传统给药方式耐药时，以节拍化疗给药仍然敏感。节拍化疗除可以单独应用而发挥抗肿瘤作用外，还可以与抗肿瘤血管生成药、靶向药联合应用，以增强抗肿瘤活性，耐受性良好，可延长晚期肿瘤患者的生存时间并提高生活质量。尽管节拍化疗领域已经取得了多种可喜的成果，但仍然靠经验用药，未来应进一步针对不同肿瘤的给药剂量、给药频率的节拍化疗方式进行研究，以进一步明确适合节拍化疗的患者，实现精准治疗。