多黏菌素单药治疗与联合治疗对多重耐药鲍曼不动杆菌感染疗效及安全性的分析

侯思远，冯星火

(辽宁省人民医院重症医学科，沈阳 110016)

鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii，AB)为一种非发酵革兰阴性杆菌，广泛存在于自然界，属于条件致病菌。这种生物在一些重症患者中可以导致严重的感染，包括菌血症、肺炎、脑膜炎、尿路感染和伤口感染等，是目前公认的引起广泛严重医院感染的重要病原菌之一[1]。近年来，AB耐药情况日趋严重，出现了多重耐药(multidrug-resistant，MDR)，甚至泛耐药(extremely drug-resistant，XDR)，全耐药(pandrug-resistant，PDR)的情况[2]。MDR-AB导致患者死亡率增高，且面临着抗生素选择困难的局面，是世界公认的一大难题。

多黏菌素为一种多肽类抗生素，分为A、B、C、D、E五种，其中多黏菌素B和多黏菌素E是临床常用的两种多黏菌素。早在2003年，Garnacho-Montero的研究[3]已经证实了多黏菌素在MDRAB导致的呼吸机相关性肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)中的疗效。也有人提出，多黏菌素联合方案更能提高XDR-AB的细菌清除率和减少患者的死亡率[4]。我们将多黏菌素单药治疗与联合治疗对AB感染的疗效和安全性数据进行meta分析，从而为临床如何使用多黏菌素治疗MDR-AB感染提供相关依据。

1 材料与方法

1.1 纳入标准

(1)研究类型为随机对照研究或队列研究；(2)为多黏菌素单药治疗与联合治疗对MDR-AB的疗效及安全性相关的研究；(3)研究结果包括临床反应性、细菌清除率、死亡率(包括全因死亡率或感染相关死亡率)以及不良反应发生率；(4)不限语言与发表年份；(5)MDR定义为一种微生物对三类或三类以上抗菌药物同时耐药；(6)临床反应性定义为治疗结束时消除或部分改善感染的症状和体征；(7)细菌清除率定义为治疗结束时培养结果为阴性。

1.2 文献检索

检索数据库包括Cochrane图书馆、EmBase、PubMed、中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、中文科技期刊全文数据库(VIP)、万方数据库。检索时间范围为自建库到2018年9月。英文检索词为“colistin”，“polymyxin”，“Acinetobacter baumannii”，“multidrugresistant”，“extremely drug-resistant”，“carbapenem-resistant”；中文检索词为“多黏菌素”，“鲍曼不动杆菌”，“多重耐药”，“泛耐药”，“耐碳青霉烯类”。两名研究者独立地根据纳入标准确定纳入研究，完成后进行互相核对，分歧通过讨论解决。

1.3 数据提取

我们提取纳入研究的作者姓名、发表年份、研究地点、研究类型、微生物类型、感染部位、纳入研究的样本量、性别、年龄、APACHEⅡ评分、多黏菌素给药方案、多黏菌素联合方案、两组的临床反应性、细菌清除率、死亡率、不良反应发生率等。

1.4 数据统计

使用Review Manager 5.3进行meta分析，计算比值比(odds ratio，OR)和95%置信区间(confidence intervals，CI)，P＜0.05表示有统计学意义。运用I2统计检验评估纳入研究数据之间的异质性，如果I2＞50%，表示存在明显的异质性，采用随机效应模式分析，如果I2＜50%，表示纳入的数据不存在异质性，则采用固定效应模式分析。

2 结果

初步检索我们共得到781篇相关文献，经过逐层筛选后，最终纳入了12篇符合纳入标准的临床研究[5-16]。12篇文献中有4篇为随机对照研究(randomized controlled trial，RCT)，2篇为前瞻性研究，6篇为回顾性研究，5篇文献报道的为碳青霉烯类耐药(carbapenem-resistant，CR)的AB，4篇为MDR-AB，3篇为XDR-AB，感染类型包括VAP、菌血症、皮肤软组织感染、腹腔内感染、泌尿道感染、中枢神经系统感染等。多黏菌素给药剂量为200～300mg/d，或每日2.5～5mg每公斤体重，分为2～3次静脉给药，所有的多黏菌素均为多黏菌素E，联合方案有替加环素、碳青霉烯类、利福平、磷霉素、舒巴坦、万古霉素等多种联合方案。纳入研究的具体信息见表1。

9篇文献共727名患者进行了临床反应性的分析，meta分析显示，各研究间异质性不明显(I2=47%)，采用固定效应模式，多黏菌素联合治疗方案得到临床反应性优于多黏菌素单药治疗(OR=0.82, 95%CI: 0.58～1.15)，但两组并无统计学差异(P=0.24)，见图1。

10篇文献共计904名患者进行了细菌清除率的分析，meta分析显示，各研究间异质性不明显(I2=29%)，采用固定效应模式，多黏菌素联合治疗方案对MDR-AB的细菌清除率明显优于多黏菌素单药治疗，结果有统计学差异(OR=0.54, 95%CI:0.39～0.74,P=0.0001)，见图2。

案方疗治合联 量剂日每素菌黏多素环加替g 300m平福利g 300m,舒类烯霉平青坦福碳巴利g/kg g 5m 200m素霉古万g) 300mg(＞70kg)0k＜7 g(0m 20//舒诺西环林酮米苄哌，氨坦孢坦，巴头巴素舒g/kg 5m坦巴舒g/kg 5m碳利糖，，基素类氨环烯，加霉平类替青福苷g 200m巴/舒碳利哌氨坦，，孢，巴林 素类头坦/舒西 环烯，巴林苄 加霉平/舒西氨坦g g/kg替青福酮苄300m 5m 2.5～素霉磷g/kg 5m青碳，坦类巴烯舒霉g 300m g 或225m合分联24±7评ⅡHE APAC单23±7药20.1±6.8 18±4.9 18.6±6.9 17.9±7.1供提未 供提未16±6 19±6.4 24.9±5.9 26.7±6.7 35)27(18～36)22(14～供提未 供提未16.5±4.7 14.5±3.1 6.24 17.73±23±6.4 21.9±7.9供提未 供提未)联27/15合/女(男别药息性 单47/29信本基的究合研 联56±13入1 纳)(岁表龄 药年单58±17相软系机肤枢吸皮中呼，，位 ，炎染部 症肺感染染 血性织感感 菌关组统14/7 16/6 58±23 63±17炎肺性关相机吸呼141/73 21/15 59.1±19.6 58.3±20.5症血菌67/37 70/35 62±15.1 61±15.7腹，性症关血相菌机，染吸炎感呼肺腔19/10 16/12 54±14.8 63±11.6,炎肺性关相机症吸血呼菌13/6 12/10 57.0±16.5 62.5±17.5炎肺性关相机吸呼18/19 36/16 89)63(20～96)52(19～炎肺性关相机吸呼19/14 44/24 77)61(64～74)60(49～肤 感枢皮腹系中，，尿，染染泌症感感，血染道织染菌感吸组感，统呼软腔染系15/5 12/7 56.9±18.7 56.6±14.3炎肺性关相机吸呼31/20 2.8 18 51.71±肺性关症相血机菌吸，呼炎20/27 24/23 67.4±17.2 69.2±16.3尿 感中泌软流，染，肤血染感染皮，感统感，染腔系道染感腹经吸感织，神呼系组染枢26/27 7/10 59.6±20.5 59.8±21.5炎肺性关相机吸呼物生微 究类型研点研究地间发表时者作一第类菌烯杆霉动青不碳曼耐鲍性顾回2018西牙班at Am类菌烯杆霉动青不碳曼耐鲍机对照随其耳2013土Aydemir曼 曼鲍菌 鲍菌药杆 药杆耐动 耐动泛不 泛不性顾 照回机对随其 利耳 大2014土2013意Batirel Durante goni an-M类菌烯杆霉动青不碳曼耐鲍性瞻前牙班2013西Garnacho -M on tero菌杆药动耐不重曼多鲍性顾回国2009韩Jang菌杆药动耐不重曼多鲍性顾回其耳2014土Kalin菌杆药动耐不重曼多鲍性瞻前牙班2014西pez-Ló Cortés菌杆曼药动 鲍菌耐不 药杆重曼 耐动多鲍 泛不性机对照顾随 回其腊 耳2018希2012土Makris Simsek类菌烯杆霉动青不碳曼耐鲍机对照随国2014泰phat Sirijatu类菌烯杆霉动青不碳曼耐鲍性顾回其耳2015土az Yilm

11篇文献共计1076名患者报道了死亡率的数据，部分研究的死亡率为院内死亡率，部分研究为28或30d死亡率，我们均归纳为患者的全因死亡率进行分析。联合治疗组共611名患者，死亡314人(51.4%)，单药治疗组共465名患者，死亡247人(53.1%)。经过meta分析，各研究间异质性不明显(I2=10%)，采用固定效应模式，多黏菌素单药治疗与联合治疗对MDR-AB的全因死亡率之间对比分析，无明显统计学差异(OR=1.15, 95%CI: 0.88～1.50,P=0.3)，见图3。

我们进一步分析感染相关死亡率，共有5篇文献包含426名患者报道了感染相关死亡率的数据，meta分析显示，各研究间异质性不明显(I2=0%)，采用固定效应模式，多黏菌素联合治疗能明显减少MDRAB感染相关死亡的发生，与多黏菌素单药治疗相比有明显的统计学差异(OR=1.62, 95%CI: 1.05～2.49,P=0.03)，见图4。

关于多黏菌素单药治疗与联合治疗安全性，我们对治疗期间发生不良反应的患者数进行汇总分析，报道的不良反应多为肾毒性、肝毒性以及中枢神经毒性，我们将不良反应的meta分析分为以上三个亚组。结果显示：总的不良反应发生率(OR=1.05,95%CI: 0.78～1.43,P=0.48)，肾毒性发生率(OR=1.19,95%CI: 0.83～1.72,P=0.35)，肝毒性发生率(OR=0.83,95%CI: 0.47～1.47,P=0.51)以及中枢神经毒性发生率(OR=0.53, 95%CI: 0.06～4.85,P=0.58)，两组均无明显的差异，见图5。

3 讨论

Meta分析是客观评价某一问题的最佳手段，由meta分析得出的结论通常被认为是最高级别的证据。本文采用meta分析，系统评价了关于多黏菌素单药治疗与联合治疗对MDR-AB感染疗效及安全性，共纳入包含1162名患者的12篇研究结果，经过合并增加了样本量，提高了检验效能。

图1 多黏菌素单药治疗与联合治疗对多重耐药鲍曼不动杆菌的临床反应性分析

图2 多黏菌素单药治疗与联合治疗对多重耐药鲍曼不动杆菌的细菌清除率分析

图3 多黏菌素单药治疗与联合治疗对多重耐药鲍曼不动杆菌的全因死亡率分析

图4 多黏菌素单药治疗与联合治疗对多重耐药鲍曼不动杆菌的感染相关死亡率分析

图5 多黏菌素单药治疗与联合治疗对多重耐药鲍曼不动杆菌的不良反应分析

AB对现有抗生素，特别是对碳青霉烯类抗生素的耐药性不断增加，重新激发了使用多黏菌素治疗这些感染的探索。本文研究结果表明，多黏菌素联合方案在感染相关死亡率以及细菌清除率上明显优于多黏菌素单药方案，虽然在临床反应性上，联合方案优于单药方案，但是并没有统计学差异，而且对全因死亡率没有明显改善。在我们之前已经有一些meta分析进行了类似的研究，2014年Liu等[17]纳入4篇文献分析了多黏菌素单药治疗对比联合治疗对AB感染的疗效及安全性，在临床反应性、院内死亡率以及不良反应发生率两组均无明显差异，这和我们的研究结果一致，但在细菌清除率的结果上，我们和Liu等得出了相反的结论，对比他们的研究，我们共纳入12篇文献，其中4篇为RCT，文献质量更高，样本量更大，结果更可信。2015年，Chen等[18]纳入了6篇相关文献进行meta分析，他们得到了与Liu几乎一致的结论，6篇文献中的4篇和Liu纳入的4篇研究完全一致，其中仅有2篇文献为RCT研究，样本量同样明显低于我们的研究。

临床反应性包括临床症状治愈以及临床症状改善，前者是指感染症状和体征消失，后者是指感染的症状和体征部分改善。临床反应性受多种因素影响，比如患者病情严重程度，回顾纳入研究中患者的APACHEⅡ评分，评价值在14～27之间不等，在选择抗生素方面，有些为随机分组，但是一些回顾性分析的用药选择并不遵循随机原则，Lo´pez-Corte´s的研究[12]中抗生素的选择依据仅仅是医生的选择，Amat的研究[6]对两组分组情况进行多因素logistic回归分析，发现在联合治疗组患者中慢性阻塞性肺疾病更多而肾功能不全患者较少，两组患者的基线情况并不是完全一致，这些因素都会对临床反应性结果产生影响。

本文研究结果显示，多黏菌素联合治疗与多黏菌素单药治疗相比，能获得更好的细菌清除率，感染相关死亡率与微生物清除率结果一致，但是患者的全因死亡率，两组并无明显统计学差异。有研究分析AB感染的死亡危险因素包括：中性粒细胞减少症、高APACHEⅡ评分、缺乏合适的抗生素治疗、合并其他微生物感染、是否机械通气等[19-20]。我们纳入的研究中同样存在着上述可以增加AB感染死亡率的因素，且每个研究纳入患者的一般基础状态、APACHEⅡ评分等均不太一致，这些可能是造成微生物清除率与全因死亡率结果不一致的原因，但是我们得出在AB感染导致的相关死亡率分析中，多黏菌素联合治疗方案明显优于多黏菌素单药治疗，从而肯定了多黏菌素联合治疗的优势。

多黏菌素常见的副作用为肝肾毒性以及中枢神经系统毒性，尤其是肾毒性[21]。为了探讨多黏菌素联合方案是否增加不良反应发生率，我们对安全性进行了meta分析，我们对不良反应进行了亚组分析，多黏菌素联合方案在肾毒性、肝毒性以及中枢神经毒性的发生率中均和多黏菌素单药治疗相似，两组均无统计学差异，说明多黏菌素联合方案并不增加患者的不良反应发生率。

虽然我们纳入了12篇文献，拥有较多的样本量，但仍然存在着很多的限制性。第一，影响MDRAB感染患者死亡率的因素有很多，纳入研究中患者一般情况很难一致，有诸多因素影响患者的临床反应性以及死亡率，可能存在着较大的偏倚。第二，纳入研究中仅有4篇为高质量的RCT，其余多为回顾性观察研究，文献质量参差不齐。第三，多黏菌素给药剂量不一致，且联合用药方案多样，也可能导致结果出现偏倚。

综上所述，多黏菌素联合方案可改善MDR-AB感染的临床症状，有效清除微生物，减少MDR-AB感染导致的相关死亡率，且不增加患者的不良反应，对MDR-AB感染安全有效。当然，由于纳入文献中有大量的回顾性研究，质量偏低，本结论尚需要更多大样本、高质量的临床RCT研究予以证实。