脑小血管病总体负担对脑梗死静脉溶栓疗效的影响

刘琳 罗华 刘洪 蒋丝丽 文乐菊

脑小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是颅内小血管病变导致的影像、病理及临床综合征，其影像学表现主要包括脑白质高信号(white matter hypertensities，WMHs)、脑微出血、 腔隙性梗死(lacunar infarction，LI)、 扩大的血管周围间隙(enlarged perivascular space，EPVs)和脑萎缩等。研究结果表明，WMHs、脑微出血等CSVD表现与血-脑屏障损伤密切相关[1]，对卒中出血转化及预后造成严重影响。但既往研究多从单一的CSVD角度分析问题，实际上不同CSVD常同时发生。因此探讨CSVD总体负担与脑梗死之间的关系较单一的CSVD特征或许更有意义。Staals等[2]首次提出的“磁共振CSVD总体负担评分”评估患者CSVD 总体负担能更好地捕获全脑CSVD情况。此外，重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓是目前实现急性脑梗死病变血管开通最有效的方法，已被广泛应用于卒中时间窗内患者的治疗，但外源性rt-PA可能增加患者出血风险并对其预后产生影响[3]。Arba等[4]研究表明，WMHs与脑梗死静脉溶栓后不良结局有关。为研究CSVD总体负担是否会对该类静脉溶栓脑梗死患者的临床结局造成影响，本研究回顾性纳入经rt-PA治疗的急性脑梗死患者的一般资料并随访，旨在分析CSVD总体负担对rt-PA静脉溶栓的脑梗死患者出血转化、卒中复发及预后的影响。

1 对象与方法

1.1 对象

回顾性连续纳入2017年1月至2019年1月就诊于西南医科大学附属医院脑卒中中心，发病4.5 h以内并接受rt-PA静脉溶栓的脑梗死患者246例，符合纳入标准的患者共175例，其中男113例，女62例；年龄29～94岁，平均(67±11)岁；既往病史：高血压病119例，糖尿病34例，高脂血症62例，心房颤动51例，心力衰竭10例，冠状动脉粥样硬化性心脏病27例，卒中或短暂性脑缺血发作43例；吸烟史66例，饮酒史44例；入院时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分1～28分，中位评分6(3，11)分。

纳入标准:(1)根据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[5]中的脑梗死诊断标准确诊为急性脑梗死；(2)发病4.5 h内接受rt-PA静脉溶栓治疗；(3)所有患者溶栓前和溶栓后24 h行头部CT，溶栓后48 h内行头部MR检查，必要时复查头部CT。排除标准：(1)头部CT提示出血和占位；(2)其他原因的脑白质病变，如多发性硬化、中毒性脑病等；(3)有明确的结核、梅毒、结缔组织病等可能导致血管损伤的病史；(4)既往有脑梗死且遗留有严重神经功能障碍[改良Rankin量表(mRS)评分>2分]；(5)不能完善头部MR检查者；(6)合并严重的心、肺、肝、肾功能障碍等基础疾病者；(7)动脉溶栓或介人治疗的患者；(8)90 d后随访缺失或存在其他基础疾病存活时间较短。该研究经过西南医科大学附属医院伦理委员会批准，受试者均签署了治疗知情同意书。

1.2 方法

1.2.1资料收集：收集入组者的基线资料，包括性别、年龄、吸烟及饮酒史、既往史(高血压病、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心房颤动、心力衰竭、高脂血症、既往脑梗死或短暂性脑缺血发作)、血液指标(肝肾功能、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇等)及临床资料如症状、体征、入院时NIHSS评分、脑梗死位置、梗死面积及临床转归、预后及复发情况等。

高血压病、糖尿病、心力衰竭、高脂血症诊断标准分别参照《中国高血压防治指南2010》[6]、《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》[7]、《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[8]、《中国成人血脂异常防治指南》[9]。 冠状动脉粥样硬化性心脏病、心房颤动、既往脑梗死或短暂性脑缺血发作定义为本次卒中发病前已在服用相关药物或曾被医院明确诊断。吸烟史定义为吸烟6个月以上，吸烟>10支/d者；饮酒史定义为饮酒时间超过6个月，摄入酒精量至少30 g/d或210 g/周者[10]。

1.2.2静脉溶栓治疗：入组者采用rt-PA(德国 Boehringer Ingelheim Pharma Gmb&CO.KG)进行溶栓，按0.9 mg/kg剂量给药，最大剂量不超过90 mg，1 min内静脉注射药品总量的10%，余90%于1 h内静脉滴注。

1.2.3影像学检查评估：(1)梗死面积：选择MR扩散加权成像(DWI)序列上梗死灶最大层面，据最大直径计算梗死面积，对多发梗死患者只计算其最大梗死灶的直径，并将梗死分为小面积梗死(梗死面积<1.5 cm2)、中等面积梗死(梗死面积1.5～3.0 cm2，且累及小血管分支闭塞)、大面积梗死(梗死面积>3.0 cm2，并累及2个以上的主干血管供血区)[11]。(2)梗死部位：根据MRI及MR血管成像(MRA)将梗死部位分为前循环、后循环及双循环(同时涉及前后两个循环系统)。(3)CSVD总评分：患者于入院48 h内完善头部MRI检查，包括DWI、液体衰减反转恢复(FLAIR)序列及磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging,SWI)。根据Staals等[2]提出的“磁共振CSVD总体负担评分”评估患者CSVD总体负担，评分原则：①腔隙≥1 个为 1 分；②脑微出血≥1 个为 1分；③中-重度基底节区EPVs(半定量量表[12]2～4级)时为 1分；④早期融合的深部脑白质病变(Fazekas分级[13]2～3级)和(或)不规则脑室周围白质病变延伸到深部白质(Fazekas分级3级)时为1分。总分4分。CSVD诊断标准参照2015年《中国脑小血管病诊治共识》[14]。据CSVD总体负担评分，将评分为0～1分者纳入至CSVD 0～1组，2～4分者纳入至CSVD 2～4组。

1.2.4神经功能及临床转归的评估：神经功能评定采用NIHSS评分[15]；患者的预后情况采用90 d mRS评分(mRS评分0～2分为预后良好，mRS评分3～6分为预后不良[16])，并依据评分情况将所有患者分为预后良好组与预后不良组；出血转化采用欧洲协作急性卒中研究Ⅱ标准(ECASSⅡ)[17]，症状性颅内出血定义为溶栓后24 h内头部CT显示颅内出血致神经功能恶化，且NIHSS评分升高≥4分；电话随访90 d内卒中复发情况。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 一般资料

175例脑梗死静脉溶栓患者中，CSVD 0～1组91例，CSVD 2～4组84例，两组间年龄差异有统计学意义(t=-4.444，P<0.01)，CSVD 0～1组既往卒中或短暂性脑缺血发作比例、入院时NIHSS评分、出血转化比例以及90 d mRS评分均明显低于CSVD 2～4组 (均P<0.05)，梗死面积构成组间差异有统计学意义(χ2=11.802，P<0.01)，两组在性别、吸烟史、饮酒史、高血压病、糖尿病、心房颤动、冠状动脉粥样硬化性心脏病、高脂血症、心力衰竭、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、梗死位置、症状性颅内出血及3个月内卒中复发等方面差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1,2。

2.2 影响患者90 d预后的单因素分析

通过电话随访所有受试者90 d预后情况，175例患者中预后良好组107例，预后不良组68例，其中死亡15例(8.6%)。单因素分析结果显示，预后不良组心房颤动患者更多(χ2=17.287，P<0.01)，入院时NIHSS评分更高(Z=-9.172，P<0.01)，出血转化患者较多(χ2=13.283，P<0.01)，梗死面积构成(χ2=30.598，P<0.01)、CSVD总评分构成(χ2=29.368，P<0.01)组间差异有统计学意义，而两组在性别、年龄、吸烟史、饮酒史、高血压病、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心力衰竭、高脂血症、既往脑梗死或短暂性脑缺血发作、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、梗死位置、症状性颅内出血、卒中复发等方面差异均无统计学意义 (均P>0.05)。见表3，4。

2.3 影响患者90 d预后的多因素Logistic回归分析

结果显示，入院时高NIHSS评分(OR=1.480,95%CI：1.280～1.711，P<0.01)、高CSVD总评分(OR=1.788,95%CI：1.143～2.797,P=0.011)是影响静脉溶栓90 d预后的独立危险因素。见表5。

3 讨论

CSVD是涉及脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉病变的一组临床、影像和病理综合征[18]，主要包括WMHs、脑微出血、LI、EPVs等。2014年Staals等[2]首次将单独的CSVD结合起来评价CSVD总体情况，形成了总分0～4的CSVD总体负担评分系统。本研究使用该评分系统进行探索，发现175例急性脑梗死静脉溶栓患者有不同程度的CVSD，且 CSVD 0～1组与CSVD 2～4 组比较，出血转化差异有统计学意义。WMHs作为CSVD重要分类之一，近年来研究表明，中、重度WMHs可因血-脑屏障的破坏而增加静脉溶栓患者的出血转化风险[11]。脑微出血对静脉溶栓患者出血转化影响存在争议，大多数研究结果与Charidimou等[19]一致，即脑微出血负荷增加与缺血性卒中静脉溶栓后脑出血风险增高有关。然而Yan等[20]对静脉溶栓患者脑微出血进行研究时发现，无论有无新的脑微出血出现，症状性出血、脑远端出血以及出血转化率差异均无统计学意义(均P>0.05)。目前关于LI和EPVs与溶栓后出血转化的研究较少，作用尚不明确，但二者常与WMHs及脑微出血共存，可能通过类似机制对出血转化产生影响。虽然单一的CSVD一定程度上可反映出血转化的风险，但患者常伴有多种小血管病理改变，且程度不同。因此，我们采用CSVD总评分评估CSVD总体负担，并按总体负担轻重进行分层，结果表明总体负担较重(CSVD总评分2～4分)者更易发生出血转化。同时最新研究结果表明，脑CSVD总体负担是血-脑屏障功能紊乱的危险因素，与脑梗死静脉溶栓患者血-脑屏障渗漏增加有关[1]。因此随着时间推移，血管壁将持续受损，血-脑屏障通透性不断增加，有害物质大量蓄积，导致血管脆性增加、破损，从而加重脑损伤以及增加出血转化的风险。目前国内外指南推荐rt-PA溶栓作为时间窗内脑梗死患者的首选治疗方案，但值得注意的是,rt-PA在溶栓治疗的同时，可通过介导纤溶系统，参与炎性介质的产生和小胶质细胞的激活，增加血管通透性，导致血-脑屏障开放，从而增加溶栓患者梗死面积及出血转化的风险[21]。因此合并CSVD的急性脑梗死患者经静脉溶栓后出血风险明显增加，与本研究结果一致。但此次研究并未证实CSVD 0～1组与CSVD 2～4组间症状性颅内出血的差异具有统计学意义，有待我们进一步探讨。

表1 CSVD 0～1组与CSVD 2～4组静脉溶栓脑梗死患者基线资料比较

注：CSVD为脑小血管病，TIA为短暂性脑缺血发作；a为t值，b为χ2值

表2 CSVD 0～1组与CSVD 2～4组静脉溶栓脑梗死患者临床特点比较

组别例数梗死面积[例(%)]小面积中等面积大面积临床转归[例(%)]HTsICH90 d mRS评分[M(P25,P75),分]3个月卒中复发[例(%)]CSVD 0～1组9138(41.8)25(27.5)28(30.8)11(12.1)7(7.7)1(0,3)5(5.5)CSVD 2～4组8425(29.8)12(14.3)47(56.0)24(28.6)14(16.7)3(1,5)10(11.9)检验值11.802d7.418d3.331d-4.650a2.290dP值00.003a0.006a0.068a-<0.01000a0.130a

注： CSVD为脑小血管病,NIHSS为美国国立卫生研究院卒中量表， TG为三酰甘油，TC为总胆固醇,LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇，HDL-C为高密度脂蛋白胆固醇，HT为出血转化，sICH为症状性颅内出血，mRS为改良Rankin 量表；a为Z值，b为t值，c为Fisher确切概率法，d为χ2值

表3 不同预后组静脉溶栓脑梗死患者一般资料比较

组别例数高脂血症心力衰竭既往卒中或TIA吸烟饮酒例(%)预后良好组10737(34.6)3(2.8)24(22.4)39(36.4)26(24.3)预后不良组6825(36.8)7(10.3)19(27.9)27(39.7)18(26.5)检验值0.087b3.051b0.681b0.188b0.104bP值0.768a0.081a0.409a0.665a0.747a

注：CSVD为脑小血管病，TIA为短暂性脑缺血发作；a为t值，b为χ2值

表4 不同预后组静脉溶栓脑梗死患者临床资料比较

组别例数梗死面积[例(%)]小面积中等面积大面积临床转归[例(%)]HTsICHCSVD总评分[例(%)]01234预后良好组10753(49.5)25(23.4)29(27.1)12(11.2)09(08.4)36(33.6)33(30.8)21(19.6)14(13.1)3(02.8)预后不良组06810(14.7)12(17.6)46(67.6)23(33.8)12(17.6)04(05.9)18(26.5)14(20.6)23(33.8)9(13.2)检验值30.598c13.283c3.358c29.368cP值<0.0100a<0.0100a0.067a<0.0100a

注： NIHSS为美国国立卫生研究院卒中量表， TG为三酰甘油，TC为总胆固醇,HDL-C为高密度脂蛋白胆固醇，LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇，HT为出血转化，sICH为症状性颅内出血， CSVD为脑小血管病；a为Z值，b为t值，c为χ2值

表5 发病4.5 h以内接受重组组织型纤溶酶原激活剂

注：LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇，HT为出血转化，CSVD为脑小血管病；梗死面积中，小面积=1，中等面积=2，大面积=3；CSVD总评分中，0分=0，1分=1，2分=2，3分=3，4分=4

脑梗死静脉溶栓后卒中复发是目前研究的热点，Lau等[22]通过对缺血性卒中或短暂性脑缺血发作患者进行随访研究，发现CSVD总评分越高，其缺血性卒中或短暂性脑缺血发作复发风险越大。同时Nam等[23]通过对首发动脉粥样硬化型脑梗死的CSVD与2年内卒中复发的研究发现，CSVD对卒中复发有持续作用，可能影响卒中复发的多种机制，其作用甚至呈现剂量关系。本研究结果提示，CSVD 2～4组卒中复发比例与CSVD 0～1组差异无统计学意义，这可能与样本量较小及随访时间相对较短有关，今后研究需扩大样本量及延长随访时间以进一步证实。

通过此次研究发现，CSVD总评分是影响静脉溶栓90 d预后的独立危险因素，即随着CSVD评分的增高，mRS评分越高，预后越差。Liu等[24]的研究也表明，CSVD总评分与静脉溶栓患者不良结局显著相关，且CSVD总评分区别预后良好与预后不良的截断值为1.5分。CSVD患者存在不同程度的内皮功能障碍，不仅可以引起血-脑屏障通透性改变，还可通过内皮细胞分泌功能的改变，引起血管舒缩功能障碍，导致脑组织自动调节及血流贮备功能受损，最终对预后产生不利影响[25]。此外，CSVD常与动脉粥样硬化性大血管病伴随，而不同程度的血管狭窄，可引起血管远端脑组织低灌注的发生，同时严重的CSVD因网状结构的破坏而发生脑缺血不耐受[20]，将进一步加重低灌注对脑组织的损害，促使不良预后产生。更有研究结果表明，CSVD可能存在血液流变学的改变，如血小板活化增加和促凝状态[26]，导致微血栓形成及微循环障碍，从而促进神经功能损害。综上所述，CSVD可通过上述机制导致梗死面积扩大、神经功能受损及再灌注损伤等，最终引发不良预后的产生。而合并CSVD的脑梗死患者静脉溶栓时，外源性rt-PA将进一步加重患者血-脑屏障损伤，加重神经功能缺损，延缓神经功能的恢复，与本研究结果一致。

本研究结果表明，CSVD 2～4分组较CSVD 0～1分组具有更高的出血转化风险，且预后也相对更差。因此延缓CSVD的发病进程，积极地开展早期预防，将有助于改善脑梗死静脉溶栓患者的预后。同时本研究多因素Logistic回归分析结果提示，NIHSS评分也是影响静脉溶栓90 d预后的独立影响因素。本研究尚有许多不足之处，包括样本量较少及为单中心回顾性研究等，需要进一步扩大样本量，并采用多中心研究的方法进行下一步探索。