诊断成人生长激素缺乏症新药-macimorelin acetate研究进展

李艳娇，李 苗，张四喜*

0 引言

成人生长激素缺乏症(Adult growth hormone deficiency，AGHD)是指成人时期表现的与生长激素(Growth hormone，GH)缺乏相关的临床症状及相应生化特点的一类疾病，主要分为以下3类[1]：①继发于颅脑损伤：是AGHD最常见原因，通常由于肿瘤、手术、放疗或创伤而导致脑垂体或下丘脑受损；②儿童期生长激素缺乏症延续至成人；③特发性AGHD。AGHD的特征往往具有非特异性[1]，其临床表现为疲劳和虚弱、脂肪量增加、瘦肉组织减少、肌肉力量和运动能力下降、心理健康受损、骨折率增加、心血管风险增加、血脂异常和生存率下降等。目前，临床确诊一般采用GH兴奋试验，在排除全垂体功能减退和其他原因导致的血清胰岛素样生长因子-1(Insulin-like growth factor，IGF-1)低于同年龄和性别水平的情况下，AGHD的诊断需要至少1次GH兴奋试验的生物化学试验证实。目前，国内外推荐的GH兴奋试验方法[2]如下：①胰岛素耐量试验(ITT)：ITT是诊断AGHD的金标准[3]，灵敏度为96%，特异性为92%[3]。但其存在重复性差、受肥胖影响、低血糖风险以及在冠状动脉疾病、癫痫发作和老年患者中禁忌[2]等缺点。②促生长激素释放激素(GHRH)联合精氨酸试验：精氨酸+GHRH联合已被多项共识指南推荐为ITT禁忌的主要替代方案，灵敏度为95%，特异性为91%[3]，有临床研究表明其对诊断不明原因性生长激素缺乏意义较大，但对鞍区肿瘤造成的继发性生长激素缺乏敏感性不强[4]。③GHRH联合生长激素释放肽-6(GHRP-6)试验：由于肥胖患者可能对上述激发试验不敏感，有专家提出GHRH与GHRP-6联合可作为ITT的补充实验，有助于鉴别诊断肥胖和AGHD[5]。但由于GHRH与GHRP-6价格昂贵、不易获取，且过度刺激CH释放会出现假阳性反应使其应用受限[5]。

macimorelin acetate是阿斯利康公司研发的一种新型口服活性生长激素释放肽受体激动剂，在AGHD诊断中具有使用方便、分辨率高、重复性好且不良反应少的优点，已于2017年12月20日经美国食品和药品管理局(FDA)批准用于AGHD的诊断，推荐单次口服剂量为0.5 mg/kg，于空腹后至少8 h服用，临床研究已确定刺激后血清GH水平低于2.8 ng/ml即存在AGHD。

1 化学结构和作用机制

macimorelin acetate商品名为Macrilin，其分子式为C28H34N6O5，分子量为534.6 g/mol，溶解度为0.3 mg/ml，化学名称为D-色氨酰胺2-甲基丙氨酰-N-[(1R)-1-(甲酰胺基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-醋酸盐，结构式见图1。

GH是腺垂体细胞分泌的肽类激素，其分泌受下丘脑产生的GHRH直接兴奋和生长抑素(SRIH)直接抑制调节，还可通过自身和外周介质如IGF-1反馈机制调节自身分泌。生长激素释放肽(Ghrelin)是生长激素促泌素受体[也称为生长激素释放肽受体(GHSR)]的内源性配体，由胃中的壁细胞分泌，直接作用于下丘脑和垂体上的GHS-R1a促进GH释放[6]。macimorelin acetate作为人工合成的生长激素释放肽受体激动剂，具有与ghrelin相似的亲和力，能够与GHS-R1a结合刺激GH分泌[7-8]。

图1 macimorelin acetate的化学结构式

在一项评价macimorelin acetate对GHS-R1a亲和力的体外动物试验中，以125I标记的ghrelin作为放射性配体结合下丘脑和垂体膜GHS-R1a，使用8种不同浓度的macimorelin acetate(0.1～1 μmol/L)进行竞争性结合抑制试验，并通过迭代法拟合非线性曲线计算半数抑制浓度(IC50)，以未标记的ghrelin和hexarelin(HEX)作为参照物。结果显示,macimorelin acetate以剂量依赖性方式置换125I标记的垂体中结合的ghrelin，IC50值(3次实验的平均值±标准误)分别为：未标记的ghrelin (10.2±1.1)nmol/L，未标记HEX (12.3±0.7)nmol/L，未标记的macimorelin acetate (15.6±0.4)nmol/L，由此可知macimorelin acetate对GHS-R1a的亲和力与生长激素释放肽(ghrelin)与HEX相似[9]。另外，该试验显示在下丘脑中的结合可重叠。

2 药代动力学

macimorelin acetate是一种GHS模拟肽[9]，与GHRP-6等其他GHS相比具有更高的稳定性和口服生物利用度[8]。在一项36例健康男性志愿者参与的单中心、随机、对照、剂量递增的Ⅰ期临床研究中(药代动力学部分)，随机分为3组。第1阶段每组中9例受试者分别口服给予macimorelin acetate 0.00 5、0.05、0.5 mg/kg，其余3例患者给予安慰剂；其中有6例受试者还分别给予macimorelin acetate 0.125、0.25 mg/kg。第2阶段按随机顺序依次分别给予小肠灌注生理盐水、十二指肠(ID)给药macimorelin acetate 0.2、0.35、0.5 mg/kg，观察口服和ID给药后macimorelin acetate的药代动力学特征。结果显示，口服和ID给药后血浆药物浓度呈现快速剂量依赖性增加。线性回归分析显示，口服和ID给药AUC与剂量(P<0.004，R=0.992)、Cmax与剂量(P<0.002，R=0.999)呈相关性，当给予0.5 mg/kg剂量时，药时曲线下面积(AUC)和Cmax最大，十二指肠给药比口服给药血浆平均峰浓度高20%～30%。口服给药后血浆药物浓度在50～75 min内达到峰值，十二指肠给药后血浆药物浓度在25～50 min内达到峰值，口服给药0.5 mg/kg剂量时达峰时间最短。口服或ID给药后，macimorelin acetate消除半衰期在73～114 min范围内与剂量无相关性[10]。

在一项确定食物对单次口服macimorelin acetate(0.5 mg/kg)生物利用度影响的开放、随机、交叉研究中，共有16例健康受试者(男8例，女8例)参加，第1阶段服用试验餐+macimorelin acetate，第2阶段间隔至少7 d后只服用macimorelin acetate，通过液相色谱法联用质谱法对血浆药物动力学进行定量分析。结果显示，没有服用食物者的AUC0-24(27.8±4.1)大约是服用食物者的2倍(13.7±1.2，P=0.002)；没有服用食物者的Cmax[(10.6±1.6) ng/ml]是服用食物者的2倍以上[(4.4±0.5)ng/ml，P=0.001)，两者的达峰时间相近，差异无统计学意义(P=0.073)。因此，食物对macimorelin acetate的吸收有明显影响[11]。

3 药效学

在2例健康男性青年志愿者的初步资料中显示，单次静脉或口服给予macimorelin acetate 1.0 μg/kg，甚至低至0.06 mg/kg均引起GH强烈和选择性分泌增加[9]。

在一项36例健康男性志愿者参与的单中心、随机、对照、剂量递增的Ⅰ期临床研究中(药效学部分)，第1部分试验方案同药代动力学，第2部分间隔7 d后给予GHRH兴奋试验，受试者于禁食过夜后静脉注射给予GHRH 1 μg/kg，要求受试者在给药前1.5 h致采样结束时保持卧位。分别于第1部分给药前后-30、-15、0、15、30、45、60、75、90、105、120、150、180、240、300 min及第2部分给药前后-30、-1、30、60、90、120、180、240 min采血测定GH水平。结果显示,口服或ID给药后，macimorelin acetate以剂量依赖性方式刺激GH释放，>0.125 mg/kg的所有剂量组GH显著增加。在口服该药0.5 mg/kg剂量后约60 min达到峰值，这与血药浓度达峰时间非常吻合，macimorelin acetate口服或ID给药后GH峰值水平持续大约120 min。在与GHRH兴奋试验对照中发现静脉内注射GHRH后的GH响应峰值小于macimorelin acetate给药后[10]。

在一项确定食物对口服macimorelin acetate(0.5 mg/kg)药效学(GH释放，IGF-1浓度)影响的开放随机交叉研究中(方法同食物对药代动力学影响)，空腹口服macimorelin acetate引起GH显著释放。在空腹口服给药后约60 min时，GH释放达到峰值[Cmax=(37.13±5.3)ng/ml]，非空腹给药的峰值略微延迟，但两组GH释放达峰时间与血药浓度达峰时间完全一致。非空腹口服macimorelin acetate的GH峰值显著降低[Cmax=(12.97±3.47)ng/ml，P=0.001]。在空腹情况下服用macimorelin acetate其AUC0-6高于非空腹给药时的2倍(P<0.001)[11]。研究表明，GH释放减少最可能归因于2个因素：①进食后药物吸收减少；②进食后血糖水平升高[4]。此外，本实验还观察了IGF-1对macimorelin acetate的反应，空腹情况下在距最近测量的时间点24 h内观察到的IGF-1平均浓度(257 ng/ml)略高于非空腹时，但差异无统计学意义。

在一项评估macimorelin诊断疗效和安全性的开放性交叉多中心研究(AGHD患者53例，健康受试者48例)比较macimorelin与精氨酸+GHRH的诊断准确性，该研究按体重指数、激素状态、性别和年龄相匹配。在43例AGHD患者和10例健康受试者进行macimorelin与精氨酸+GHRH测试后，由于GHRH类似物Geref Diagnostic在美国市场上退出，故其余10例AGHD患者和38例对照者仅服用macimorelin。所有受试者在禁食过夜后早晨单次口服macimorelin 0.5 mg/kg。在给药前15～30 min内和给药后30、45、60、75、90、120、150 min检测GH水平，并且在给药前和150 min后检测IGF-1[12]。结果显示，①AGHD患者和健康受试者，服用macimorelin：GH峰值水平分别为(2.36±5.69)ng/ml和(17.71±19.11)ng/ml(P<0.000 1)。接受者操作特征曲线分析显示，将2.7 ng/ml作为最佳GH切点时，灵敏度为82%，特异性为92%，错误分类率为13%[13]。给药前两组IGF-1浓度分别为(58.1±37.29)ng/ml和(128.1±52.47)ng/ml(P<0.000 1)，给药后没有显著增加，分别为(53±34.57)ng/ml和(125.9±54.26)ng/ml。GH峰值水平与BMI呈负相关[14]，接受者操作特征曲线分析显示，使用6.8 ng/ml作为非肥胖和2.7 ng/ml作为肥胖受试者的单独切点，灵敏度为86%，特异性为92%，错误分类率为11%。②AGHD患者和健康受试者接受macimorelin与精氨酸+GHRH两种测试。macimorelin与精氨酸+GHRH诊断准确性相当(受试者操作特征曲线下面积分别为0.99和0.94，P>0.05)。③口感和偏好测试结果显示，大多数受试者认为无味的macimorelin溶液具有不舒服的口感，但在偏好测试时与精氨酸+GHRH试验相比受试者更愿意选择macimorelin[12]。

4 不良反应

在临床研究中受试者对macimorelin acetate的耐受性良好，不良反应发生率低，且为轻度或中度[4]。其中报告有1例与药物有关的严重不良事件，即心电图显示无症状的QT间期延长和非特异性T波异常，且在24 h内自发消退，但由于选择住院作为治疗措施而被判为严重不良事件[13]。值得注意的是，该受试者在参加试验前曾服用西酞普兰，FDA报告西酞普兰与该患者QT间期延长有关(该患者在此次试验给药前7 d已经停服该药)。其他一些较常见的不良反应有味觉障碍、眩晕、头痛、恶心等。

5 结语

macimorelin acetate作为第一种新型口服生长素释放肽受体激动剂，易于被胃肠道吸收，与其他生长素释放肽受体激动剂相比具有更高的稳定性和口服生物利用度，食物对其吸收有明显的影响，建议至少空腹8 h后服用。一系列临床研究表明，macimorelin acetate在诊断AGHD方面灵敏度高、特异性好，准确性等同于以往诊断AGHD的刺激试验，且不存在低血糖的风险和某些禁忌证。此外，其具有良好的安全性和耐受性，可以作为诊断AGHD的一种简便、安全、准确的方法。