术前应用糖皮质激素对预防全髋关节置换术后直立性低血压疗效的研究*

刘丰 彭昊 张向阳 杨越 孙志博 吴飞*

全髋关节置换术后早期活动对可以有效降低术后并发症，增强机体术后功能恢复[1]。快速康复理念指出全髋关节置换术患者应当在术后当天开始活动，在术后早期阶段进行积极的康复治疗[2]。然而患者早期下床活动常常受到术后直立性低血压（orthostatichypotension,OH）的影响，导致早期康复训练延迟。OH是由于术后直立性心血管调节功能紊乱引起的一种并发症。在直立位时心脏收缩压下降超过20 mmHg或者舒张压下降超过10 mmHg可以诊断为OH[3]。直立耐受不能（orthostatic intolerance,OI）的主要症状有头晕、恶心、呕吐、视力障碍和昏厥[4]。全髋关节置换术后6h开始活动时OI和OH的发生率分别高达42%和50%[5]。有研究表明改变术后体位时发生的血管加压反应减弱伴随心输出量降低是引起OH的主要原因[6-7]。此外，一些学者发现OH伴随脑灌注减少是OI症状发生的主要致病机制[8]。因此，如何减少或避免OH和OI越来越为研究者所关注。一些学者通过疼痛管理、使用盐酸米多君、应用目标导向液体疗法优化输液管理等措施减少术后OH和OI等并发症但疗效都很有限[9]。

有研究者认为术后早期心血管调节功能受损可能与术后显著的系统性炎性反应相关[10]，因此炎症反应发生后副交感神经（迷走神经）兴奋性增加，即所谓的“炎症反射”可能是OI的潜在致病机制。因为糖皮质激素可以降低术后系统性炎性反应[11-12]，所以我们猜测糖皮质激素有可能降低术后早期OH和直立性耐受不能的发生率。

因此本研究中我们调查了术前高剂量糖皮质激素对术后体位性血管加压反应的影响，包括对全髋关节置换术后6 h和24 h OH和OI的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

拟纳入2017年5月至2018年6月间在武汉大学人民医院行单侧全髋关节置换患者作为研究对象。纳入标准：骨性关节炎；年龄50～80岁；初次单侧髋关节置换；能够正常交流。排除标准：癌症；术中全麻；胰岛素依耐性糖尿病；房颤；局部或系统性炎症；最近1个月内行消化性溃疡治疗；自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎；系统性糖皮质激素治疗；饮酒量超过35单位/周；糖皮质激素过敏。高血压患者如果经由麻醉医生评估可以在手术前1天至术后24 h停用抗高血压药物也被纳入研究，停药标注：收缩压＜160 mmHg且舒张压＜100 mmHg。本研究由武汉大学人民医院伦理委员会批准通过，所有患者及其家属均被告知相关协议并签署知情同意书。纳入研究的患者被随机分配到实验组或对照组，最终32例患者被纳入实验组：术前静脉注射125mg（2mL）甲基泼尼松龙（生产厂家：Pfizer Manufacturing Belgium NV，规格：125 mg剂型：双室瓶，下室为白色至类白色冻干块状物或粉末，上室为无色澄明液体）；34例患者被纳入对照组：术前静脉注射2 mL生理盐水（见图1）。

图1 拟纳入研究对象分组流程图

1.2 方法

所有患者均采用全身麻醉，侧卧位，选择后外侧入路全髋关节置换，人工关节负重界面为陶瓷-陶瓷界面，手术由同一组医护人员完成，术后镇痛都采用统一标准模式。患者术前6 h开始禁食，术前2 h禁饮，手术前当天口服扑热息痛1 g，萘普生500 mg和加巴喷丁600 mg。所有研究对象麻醉方式均采用等比重布比卡因腰麻，辅助镇静剂异丙酚按需给药。腰麻完成后随即静脉给药1.5g头孢呋辛预防感染，1 g氨甲环酸减少失血量。术中补液按照1 h内静滴生理盐水12 mL/(kg·h)，超过1 h后静滴生理盐水6 mL/(kg·h)。本研究均未应用局部浸润镇痛。术后立即连接阿片类（舒芬太尼30 mg，100 mL）自控镇痛泵，患者返回病房后按照常规定义的快速康复指南进行活动，术后当天口服3 g扑热息痛，萘普生500 mg，300 mg加巴喷丁，之后住院期间改口服4 g扑热息痛，萘普生1 mg，900 mg加巴喷丁。患者静息时疼痛评分指数（0～10）超过3或者活动时超过5给予阿片类镇痛药。夜间均常规服用10 mg唑吡坦，若术后出现恶心呕吐予以昂丹司琼4 mg。

1.3 观察指标

本研究制定了标准的功能锻炼方案，研究对象在术前及术后6 h、24 h分别按给定的功能锻炼方案进行锻炼。两位固定的医务人员负责患者活动方案的执行，该活动内容包括仰卧位休息5 min，沿床边坐位双脚落地3 min和借助步行器站立3 min，站立时鼓励患者把重心转移至双腿以减少静脉血液聚集，最后仰卧位休息5min结束活动方案。如果患者坐位或站立位时出现视物模糊、头晕、呕心或呕吐、视力障碍或晕厥等OI症状，或者如果患者收缩压较平卧位时下降超过30 mmHg时立即终止活动方案。活动期间使用指套式电子血压计对患者血压进行连续性监测。记录患者活动期间不同体位时疼痛指数评分（0～10），记录术后24 h内静脉补液量。在执行术后6h活动方案之前根据Bromage量表排除腰麻残留运动阻滞效应的存在。

患者术后6h功能锻炼时坐位和站立位时OH和OI发生率是本次研究的主要观察指标。次要观察指标包括术后6 h OI发生率及术后24 h坐位及站立位时OH和OI发生率，同时记录患者活动期间相应的血压、心率，术后2、6、24h血浆C反应蛋白和血红蛋白浓度。

患者在坐位或直立位时收缩压较平卧位下降超过20mmHg或者舒张压下降超过10mmHg时被诊断为OH。患者如果因为出现视力障碍、头晕、恶心、呕吐或晕厥等症状被迫中止活动方案时被诊断为OI。

1.4 统计学分析

应用软件SPSS22.0统计软件进行数据分析。计量资料采用独立样本t检验分析，用均数±标准差表示。计数资料采用卡方检验，Fisher确切概率法用来检测相对风险。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

两组患者基线资料具有可比性，差异无统计学意义（见表1）。

表1 两组患者基线资料比较（）

表1 两组患者基线资料比较（）

注：BMI，体重指数；ASA，美国麻醉医师协会。

指标 实验组 对照组值年龄（岁） 68.2±7.3 66.0±8.2 0.617女性例数（%） 10（31.3） 13（38.2）BMI（kg/m2） 26.5±2.7 27.2±2.4 0.508 ASA体格状况分级，例数（%） 0.114 I 7(21.9) 5(14.7)II 23(71.9) 28(82.4)III 2(6.2) 1(2.9)血红蛋白（g/dL） 12.1±0.7 11.9±0.8 0.758 C-反应蛋白（mg/L） 2.3±0.8 2.4±0.9 0.536

两组患者术中一般数据差异无统计学意义，术后各项记录指标中除了实验组术后6h阿片类药物需要量及术后24 h C-反应蛋白浓度低于对照组（P＜0.05），其他数据差异均无统计学意义（见表2）。

两组间主要观察指标术后6 h OH及次要指标术后6 h OI及术后24 h OH、OI差异均无统计学意义，其中实验组与对照组各有一例在术后6 h功能锻炼仰卧位时出现呕心、呕吐等表现，因此其术后6h坐位及站立位数据均缺失（见表3、表 4）。

表2 两组患者术中及术后不同观察指标比较（）

表2 两组患者术中及术后不同观察指标比较（）

注：“—”表示无需统计学分析；P值＜0.05为差异有统计学意义。

实验组 对照组值手术持续时间（min）16.9±7.3 60.6±9.0 64.7±10.4 0.143腰麻布比卡因剂量（mg） 15.1±1.0 14.8±0.8 0.267输异丙酚（例，%） 22（68.8） 27（79.4） 0.322术中晶体补液量（mL） 951.6±177.6 1001.5±203.6 0.286术中胶体补液量（mL） 0 0 —浓缩红细胞 0 0 —失血量（mL） 310.3±68.2 264.7±56.3 0.115术后病房0-24 h输晶体液（例，%） 4（12.5） 3（8.8） 0.705阿片类药物 0-6 h(mg) 4.6±2.0 8.6±3.4 ＜0.001阿片类药物6-24 h(mg) 13.7±5.9 0.157血红蛋白浓度术后 2 h(g/dL) 11.5±0.9 11.3±0.8 0.572术后 6 h(g/dL) 11.1±0.8 10.7±0.7 0.453术后 24 h(g/dL) 10.1±0.9 9.9±0.9 0.373 C-反应蛋白浓度术后 2 h(mg/L) 2.9±0.5 3.3±0.8 0.082术后 6 h(mg/L) 7.4±1.1 9.1±1.5 0.150术后 24 h(mg/L) 25.0±11.3 72.9±23.3 0.004指标

表3 两组间主要观察指标和次要观察指标的比较

两组患者血压及心率记录结果发现术后6h实验组和对照组收缩压和血压较术前均降低，但是两组心率均较术前增快（P＜0.05，见表4），术后24 h实验组和对照组坐位及站立位收缩压、舒张压及心率均较仰卧位明显增加（P＜0.05，见表4），但是两组间术后6 h及24 h收缩压、舒张压及心率差异均无统计学意义（P＞0.05，见图2）。

表4 两组间术前、术后6 h、24 h功能锻炼期间血压及心率比较（）

表4 两组间术前、术后6 h、24 h功能锻炼期间血压及心率比较（）

注：*实验组和对照组差异有统计学意义（＜0.05）；#与仰卧位比较差异有统计学意义（＜0.05）。

变量仰卧位 坐位 站立位实验组 实验组 实验组n=32对照组 对照组 对照组术前 n=32 n=32 n=34 n=34 n=34收缩压（mmHg） 128.3±8.3 131.5±7.8 138.0±8.4# 140.6±6.6# 140.5±7.5# 137.4±8.6#舒张压（mmHg） 72.6±6.4 70.6±5.7 70.1±5.7 78.5±5.7# 77.5±6.3# 78.4±5.1# 75.9±6.5#心率（次/分） 73.7±6.0 73.8±5.8 74.6±7.1 78.7±6.3# 80.8±6.9#术后6 h n=32 n=34 n=31 n=33 n=29 n=30收缩压（mmHg） 115.6±9.0 112.0±7.7 121.2±7.5 117.2±7.0 112.3±8.7 108.4±6.9舒张压（mmHg） 62.4±6.2 60.8±6.5 66.8±5.8 65.7±5.3 66.3±6.5 59.7±5.3心率（次/分） 80.7±5.1 76.6±4.6 83.6±5.3* 78.9±5.9* 93.1±7.9# 90.6±6.3#术后24 h n=32 n=32 n=32 n=34 n=34 n=34收缩压（mmHg） 106.3±6.7 110.5±7.7 122.0±8.8# 119.6±7.6# 117.5±7.2# 116.7±7.0#舒张压（mmHg） 57.9±5.6 58.5±6.4 70.0±6.1# 69.8±7.9# 68.8±6.5# 70.2±5.0#心率（次/分） 76.2±4.2 77.2±5.2 79.2±4.5 80.1±5.4 83.4±5.4 85.0±4.6#

不考虑分组条件下（合并实验组和对照组）比较直立耐受患者（完成功能锻炼患者）和OI患者血压及心率变化发现术后6hOI患者收缩压和舒张压较直立耐受患者显著下降（P＜0.05），但是两者间心率变化差异无统计学意义（见图2）。与直立耐受患者相比OI患者术后24 h站立位收缩压及舒张压较仰卧位下降更明显，差异有统计学意义（P＜0.05），但是两组间心率变化差异无统计学意义（见图2）。此外，OI患者术后6 h、24 h收缩压、舒张压及心率与术前比较差异均有统计学意义（P＜0.05，见图 2），而直立耐受组患者功能锻炼期间血压及心率变化与术前比较变化不明显，差异无统计学意义（P＞0.05，见图3）。

图2 两组患者术前及术后6 h、24 h血压及心率变化比较；#与术前比较，差异有统计学意义，P＜0.05

图3 直立耐受与直立耐受不能患者术前及术后6 h、24 h血压及心率变化比较；#与术前比较，差异有统计学意义，P＜0.05；*直立耐受患者与直立耐受不能患者间比较，差异有统计学意义，P＜0.05

3 讨论

本研究的主要意义在于发现术前高剂量应用糖皮质激素并不能显著降低术后6 h、24 h OH和OI发生率。同时此次研究表明髋关节置换患者术后当天下床活动发生OH（～30%）和OI的概率很高。髋关节置换术后患者开始活动的最佳时间还没有形成一致的指南，但是依据快速康复理念早期下床活动对减少术后并发症和缩短患者住院时间具有重要意义[2]。然而术后早期活动期间发生的OH和OI所引起的晕厥可增加患者跌倒风险，继而导致假体脱位或假体周围骨折[13]。

术后发生OH及OI并没有引起广泛的关注，相应的临床研究资料也十分有限，但是其发病机制可能包括低血容量、术后贫血及阿片类药物的应用。一项随机对照研究发现围手术期采用目标导向液体疗法对于降低OI无效[8]。有学者发现使用 1-肾上腺素受体激动剂对于治疗自主神经衰竭引起的复发性症状性OH和OI无效[14]。此外有文献报道OI与术后贫血并没有相关性[15]。术后疼痛及阿片类药物的使用可能是术后早期发生OH和OI的危险因素。因此大剂量使用阿片类药物可能会通过迷走神经兴奋效应减弱压力感受性反射活动引发 OI[16]。本研究中阿片类药物仅在术后镇痛泵中小剂量使用，这与之前相关研究具有可比性。过去一项研究中使用相同的多模式阿片类替代镇痛方案，此研究报道使用相似小剂量的阿片类药物与 OI没有相关性[11]。本研究中我们也发现术后直立耐受与OI患者术后0～6h及术后6～24h阿片类药物使用剂量无显著差异，但是实验组术后0～6 h阿片类药物使用剂量要低于对照组。加巴喷丁具有引起眩晕的副作用，这可能也会增加术后OI发生率，但是本研究中所采用的小剂量不会引起该副效应[17]。

除了上述提及的因素外，手术创伤类型、程度以及伴随的炎症性反应也可能是导致OH和OI发生的重要致病因素[7]。一项临床研究发现给健康的志愿者注射脂多糖诱导的炎症性反应可以明显下调交感神经血管舒缩张力，这表明术后显著的炎性反应可能是术后早期活动时血管加压反应减弱的重要机制[18]。本研究中我们通过监测C-反应蛋白水平监测患者术后系统性炎症反应水平，虽然此次研究发现实验组术后24h炎症反应水平较对照组有所减弱，但是两组间OH和OI发生率并无明显差异。最后我们也发现术后C-反应蛋白水平与OH及OI发生率并不具有相关性。然而，本研究评估 C-反应蛋白与OH和OI的相关性的证据等级较弱，并且本研究不能排除在手术创伤更大等其他手术中抑制术后系统性炎症反应可以改善受损的血管加压反应。一项评估高剂量糖皮质激素对选择性关节置换影响的研究发现术前应用高剂量糖皮质激素并不能降低术后OH发生率，但也不增加术后感染及其他相关并发症的风险[19]，这与本研究结果相一致。

本次研究中采用了高度标准化的研究方案，所有纳入研究的患者麻醉方式均为布比卡因腰麻，这有效避免了鞘内注射阿片类药物的需要，这种麻醉方式结合术后多模式镇痛方案可以有效降低术后疼痛指数和阿片类药物的需要量[11]。本研究制定了标准的活动方案，并两名专门的医护人员指导患者术后活动，这使得研究对象活动偏差最小化。本研究首次报道了高剂量糖皮质激素与髋关节置换术后早期活动期间OH和OI相关性。由于OI的诊断主要是根据患者主观症状决定的，因此其测定结果一定程度上会受到评估者的影响。相比较而言，OH的诊断标准更客观，这也是本次研究选择其作为主要观察结果的原因。需要指出的在进行术后6h活动方案之前我们排除了残余麻醉药的运动阻滞效应，我们无法排除是否存在麻醉药对血管舒缩活动影响的残余效应。

总之，本研究发现术前125 mg甲基泼尼松龙可以有效抑制髋关节置换术后24 h系统性炎症性反应，但是不能降低术后6 h、24 h OH和OI发生率。