肾动脉狭窄与高血压病患者心房颤动的相关性探讨

郑斌 吴铮 李文铮

近年有研究显示，外周动脉疾病（peripheral artery disease，PAD）患者发生心房颤动（atrial fibrillation，AF）的风险显著增加［1］。PAD和AF患者有相似的危险因素（如高血压病、肥胖、冠心病、心肌梗死以及吸烟等）和病理机制［2］。肾动脉狭窄（renal artery stenosis，RAS）患者不仅有与其他部位PAD患者相似的危险因素，同时可能伴有肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensinaldosteron system，RAAS）激活以及肾功能不全，后两者均与AF发生相关［3-5］。这表明RAS患者可能同时有更多的致AF因素。高血压病是发生AF的第一病因。而在高血压病患者中，又有1%～5%的患者同时合并RAS［6-7］。临床试验未能证明血运重建治疗RAS的意义，这也提示医师需要对RAS的病理意义进一步深入探讨［8-9］。本研究假设RAS与AF发生相关，对高血压病住院患者进行回顾性分析，探讨RAS与AF发生是否相关。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2003年11月至2014年3月在首都医科大学附属北京安贞医院高血压科住院的患者共6964例。纳入标准：（1）年龄≥56岁；（2）首次入住本院且无AF病史；（3）此后又有≥1次住院。排除标准：（1）原发性醛固酮增多症；（2）嗜铬细胞瘤；（3）先天性主动脉缩窄；（4）库欣综合征；（5）肾动脉介入治疗史；（6）非高血压病患者。共有701例患者首次入院且年龄≥56岁。701例患者中除去39例原发性醛固酮增多症以及20例首次住院合并AF，另有1例患者肾动脉超声结果未能检索到、4例患者肾动脉超声结果不理想、5例患者有肾动脉介入治疗史。最终632例患者入选，其中包括551例原发性高血压病患者和81例合并有RAS（包括20例左侧RAS、35例右侧RAS以及26例双侧RAS）的高血压病患者。

1.2 肾动脉多普勒超声

肾动脉多普勒超声检查是本院高血压科常规检查，用于筛查继发性高血压病。患者取仰卧、侧卧及俯卧位。采用Philips iU22G4 ultrasound system（飞利浦，美国）或GE Logiq E9 ultrasound system（通用，美国）超声仪进行检查。RAS诊断标准：肾动脉血流速度峰值/腹主动脉血流速度峰值≥3.5，肾动脉血流速度峰值≥200 cm/s，肾动脉闭塞。该标准可准确诊断肾动脉直径狭窄≥60%的RAS患者［10］。

1.3 超声心动图

对首次和末次住院时超声心动图数据进行分析。采用Philips iE33（飞利浦，美国）、GE Vivid 7以及GE Vivid E9（通用，美国）彩色多普勒超声诊断仪。左心房内径变化（ΔLA）=末次左心房内径-首次左心房内径。左心室内径变化（ΔLV）=末次左心室舒张末期内径-首次左心室舒张末期内径。室间隔厚度变化（ΔIVS）=末次室间隔厚度-首次室间隔厚度。左心室射血分数变化（ΔLVEF）=末次左心室射血分数-首次左心室射血分数。

1.4 随访

回顾首次和末次住院资料，并进行门诊随访和电话随访，确认是否发生AF。临床中有些患者误将“心悸”症状认为成AF，因此，随访中报告AF的患者，必须要有心电图或24 h动态心电图依据。阵发性AF定义为可自行恢复或可经干预恢复，持续时间＜7 d的AF。持续性AF定义为持续时间＞7 d的AF。永久性AF定义为AF＞1年，尝试复律措施均未成功［11］。不良心血管事件定义为非致死性心肌梗死（无论先前有无冠心病）、卒中。心肌梗死定义为Ⅰ型或4b型心肌梗死［12］。肾小球滤过率以CKDEPI公式计算［13］。

1.5 统计学分析

所有数据采用SPSS 13.0软件进行分析。首先对所有数据进行正态性检验。符合正态分布的计量资料以均数加减标准差（ ± s）表示，组间比较采用t检验或Mann-Whitney U检验；非正态分布计量资料以中位数（四分位数间距）表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以例（百分比）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。对可能的自变量和因变量进行Pearson相关系数或Spearman相关系数分析。采用logistic回归模型分析新发AF或不良心血管事件发生的可能相关因素，将单因素回归分析P＜0.10的变量纳入多因素回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 所有患者临床特征

依据首次入院肾动脉多普勒超声资料将所有入选患者（632例）分为非RAS组（551例）和RAS组（81例）。两组患者性别、卒中史、糖尿病、血压情况、血清总胆固醇、左心房内径、左心室内径、室间隔厚度、左心室射血分数、白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮、阿司匹林、β阻滞药、血管紧张素转换酶抑制药/血管紧张素Ⅱ受体拮抗药、钙拮抗药、他汀类药物比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。非RAS组患者平均年龄［（66.7±5.5）岁比（68.3±5.8）岁，P=0.015］、冠心病比例（26.3%比46.9%，P＜0.001）、血清肌酸酐［（79.2±30.2）μmol/L比（89.7±39.5）μmol/L，P=0.005］、肾小球滤过率［（78.8±17.6）ml/（min·1.73m2）比（70.6±19.6）ml/（min · 1.73m2），P=0.001］、低密度脂蛋白胆固醇［（2.95±0.85）mmol/L比（3.16±0.98）mmol/L，P=0.045］、氯吡格雷服用比例（7.7%比18.5%，P=0.004）以及利尿药服用比例（33.7%比54.3%，P＜0.001）显著低于RAS组，差异均有统计学意义（表1）。

2.2 随访情况

所有患者中位随访时间为38（12，70）个月。两组患者随访时收缩压［（142.7±46.3）mmHg比（148.7±24.7）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），P=0.254］、舒张压［（76.8±10.9）mmHg比（77.1±10.6）mmHg，P=0.810］比较，差异均无统计学意义。非RAS组患者中位随访时间为38（12，71）个月。RAS组患者中位随访时间为37（12，65）个月。随访时共有21例患者出现新发AF，非RAS组患者中有14例（2.5%）出现了新发AF，RAS组患者中有7例（8.6%）出现了新发AF，两组患者比较差异有统计学意义（P=0.011），21例新发AF患者中阵发性AF 11例、持续性AF 9例、永久性AF 1例（表2）。共有43例患者发生了不良心血管事件，包括29例卒中、13例急性心肌梗死、1例急性心肌梗死和卒中。RAS组患者中有4例（4.9%）卒中，非RAS组患者中有26例（4.7%）卒中。RAS组患者有1例（1.2%）急性心肌梗死；非RAS组患者有13例（2.4%）急性心肌梗死。共有4例患者进行了肾替代治疗，包括3例男性和1例女性，其中有1例右侧RAS患者和1例非RAS合并新发AF患者。

2.3 左心房内径随时间变化的影响因素分析

两组患者左心房内径、ΔLA、左心室内径、ΔLV、室间隔厚度、左心室射血分数、ΔLVEF比较，差异均无统计学意义（均P＞0.005，表3）。经超声心动图进一步分析发现，ΔLA与随访时间呈正相关（r=0.141，P=0.006，y=0.02057x+0.5035，图1A）；ΔLA与新发AF相关（OR 1.106；95%CI 1.006～1.216，P=0.038）；肾小球滤过率与ΔLA/月呈负相关（r=-0.1375，P=0.0080，y=-0.0047x+0.4430，图1B）；血清肌酸酐与ΔLA/月呈正相关（r=0.1628，P=0.0015，y=0.0031x-0.1709，图1C）；而年龄（r=-0.034，P=0.504）、冠心病（r=-0.009，P=0.857）、低密度脂蛋白胆固醇（r=-0.046，P=0.377）、白细胞计数（r=-0.065，P=0.209）、肾素（r=-0.009，P=0.879）、血管紧张素Ⅱ（r=-0.025，P=0.671）、醛固酮（r=-0.012，P=0.837）均与ΔLA/月无相关性。

2.4 新发AF或不良心血管事件的相关因素分析

纳入性别、年龄、卒中史、冠心病、肌酸酐、肾小球滤过率、血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、左心房内径、左心室内径、室间隔厚度、左心室射血分数、肾素、血管紧张素、醛固酮、白细胞计数、阿司匹林、氯吡格雷、β阻滞药、血管紧张素转换酶抑制药或血管紧张素Ⅱ受体拮抗药、钙拮抗药、利尿药、他汀类药物和RAS进行logistic回归分析。logistic单因素回归分析示，醛固酮（OR 24.165，95% CI 1.284～454.819，P=0.033）、RAS（OR 3.628，95% CI 1.418～9.282，P=0.007）与新发AF相关；糖尿病（OR 2.507，95% CI 1.336～4.701，P=0.004）、利尿药（OR 2.023，95%CI 1.078～3.794，P=0.028）与发生不良心血管事件相关。将P＜0.10的变量纳入logistic多因素回归分析显示，仅RAS（OR 3.325，95% CI 1.092～10.120，P=0.034）与新发AF相关；仅糖尿病（OR 2.495，95% CI 1.232～5.050，P=0.011）与发生不良心血管事件相关；而血浆肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮与新发AF无相关性（表4）。

表1 所有患者临床特征

3 讨论

本研究对高血压病患者的结果分析提示，高血压病合并RAS与AF发病相关，RAS致AF的机制可能与肾功能不全及左心房重构有关。最近有研究提示PAD患者发生AF的风险增加，这种风险不因年龄、性别、种族而异［1］。PAD和AF有许多共同的危险因素，如高血压病、肥胖、冠心病或心肌梗死、吸烟等，就机制来讲，炎性反应增加是可能的共同机制［1-2］。但是，PAD致AF发病的具体机制还需要进一步研究证实。

有研究认为，RAAS在AF的发病机制中起重要作用，例如通过抑制RAAS可以减少AF的发病率［14］。就机制来讲，醛固酮可以通过盐皮质激素受体促进心房肌纤维化，从而促进有利于AF的心房组织重构［15］。本研究中RAS组患者和非RAS组患者相比，血浆肾素、血管紧张素Ⅱ和醛固酮水平差异无统计学意义；虽然logistic单因素回归分析提示血浆醛固酮是AF发病的可能因素，但logistic多因素回归分析结果提示这一关系并不成立；虽然研究结果不支持RAAS在AF发病中的作用，但不能否认心房组织局部RAAS的作用；虽然logistic单因素回归分析提示血浆醛固酮是AF发病的可能因素，但logistic多因素回归分析仅提示RAS与AF发病相关，这表明RAS参与AF发病的机制可能独立于RAAS作用。本研究中RAS组患者和非RAS组患者相比，血清肌酸酐显著升高，肾小球滤过率显著下降。这提示肾功能不全的患者AF发病率增加［5］。从心脏形态分析看，入选患者左心房内径有随时间逐渐扩大的趋势（图1A），而左心房扩大与新发AF显著相关。单位时间内左心房扩大的程度与初始血清肌酸酐呈正相关，与初始肾小球滤过率呈负相关（图1B～C）。因此，本研究推测，RAS与AF的相关性可由肾功能不全相关的左心房重构来解释。有研究提示，肾功能不全时AF的发生与白细胞介素-6水平升高相关，故RAS组患者相比于非RAS组患者，体内白细胞介素-6水平增加［16-17］。RAS与AF的相关性可由肾功能不全来解释，而AF的作用机制可能与RAS体内炎性反应增加有关。合并RAS的新发AF患者中无心肌梗死和心力衰竭患者，因此RAS患者的AF不能归因于心肌梗死或心力衰竭。本研究中logistic单因素回归分析未提示初始血清肌酸酐水平与AF相关，这可能与选择偏倚有关。

表2 21例新发AF患者数据

表3 两组患者随访时超声心动图数据（± s）

表3 两组患者随访时超声心动图数据（± s）

注：ΔLA，左心房内径变化；ΔLV，左心室内径变化；ΔLVEF，左心室射血分数变化；RAS，肾动脉狭窄

项目 非RAS组 RAS组 P值左心房内径（mm） 36.3±4.9 （408例） 36.9±5.1 （68例）0.383 ΔLA （mm） 1.5±4.8 （322例） 1.7±4.2 （56例）0.709左心室内径（mm） 47.4±4.9 （411例）46.9±5.7 （69例） 0.452 ΔLV （mm） 0.7±4.9 （327 例） 0.2±4.9（58例） 0.459室间隔厚度（mm） -0.3±1.8 （314例）-0.7±2.2 （57例）0.121左心室射血分数（%） 65.8±7.1 （411例）65.2±7.9 （69例）0.508 ΔLVEF（%） -0.1±9.3 （327例）-2.2±9.6 （58例）0.119

图1 左心房内径随时间变化的影响因素分析 A. ΔLA和随访时间呈正相关（r=0.141，P=0.006，y=0.02057x+0.5035）；B. 肾小球滤过率与ΔLA/月呈负相关（r=-0.1375，P=0.0080，y=-0.0047x+0.4430）；C. 血清肌酸酐与ΔLA/月呈正相关（r=0.1628，P=0.0015，y=0.0031x-0.1709）

表4 logistic回归模型对新发心房颤动或不良心血管事件的相关因素分析

本研究为回顾性分析，未能入选死亡患者，因此可能有选择偏倚。既往研究虽提示RAS与不良心血管事件及死亡相关［18-19］，但本研究尚未能证实该相关性，其原因可能是未能入选死亡患者所致的选择偏倚。这一选择偏倚的结果可能是未包括AF发生风险较高的患者，因而可能低估了RAS患者的AF风险。另外，如果能准确分析出AF的初发时间，采用COX风险比例回归模型进行分析，可能会有更多有意义的发现。AF可以有症状或无症状。对于无症状AF患者，准确诊断AF需要长程动态心电图监测，而日常医疗实践并未有目的地采用长程动态心电图去筛查AF，可能会漏诊某些无症状的AF患者，但是本研究至少包括了已确诊的AF患者。